Avaliação da toxicidade e do efeito antidepressivo simile de um derivado chalcona (GA-4), por meio de metodologias in silico e in vivo

Autor: Oliveira, Kardilandia Mendes de
Přispěvatelé: Pordeus, Liana Clébia de Morais, Lima, Caliandra Maria Bezerra Luna
Jazyk: portugalština
Rok vydání: 2021
Předmět:
Zdroj: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFPB
Universidade Federal da Paraíba (UFPB)
instacron:UFPB
Popis: Chalconas are an important chemical class in health by showing many interesting biological activities, in addition to a convenient synthesis. Different pharmacological activities are reported, which chalconas have, such as: anti-inflammatory, antimicrobial, antioxidant, cytotoxic, antitumor actions, among others. Therefore, this study aimed to investigate chalcone 3(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-5-(thiophen-2yl)-4,5- dihydro-1H-pyrazole-1-carbothiamide, also known as GA-4, to evaluate its pharmacokinetics and in silicic toxicity, docking molecular as well as its toxicity in vivo. Subsequently, the acute toxicological study was performed in vivo, following the experimental protocols adopted at the Laboratory of Toxicological Tests (LABETOX) based on the Guide for Conducting Non-Clinical Studies and OECD 423 (2001). The acute in vivo toxicological study was subsequently performed, following the experimental protocols adopted at the Laboratory of Toxicological Trials (LABETOX) and the OECD 423 Guide (2001). Thus, a dose of 300 mg/kg of the test substance was administered in Wistar rats and subsequently no deaths was administered at a dose of 2000 mg/kg. After 14 days, the animals were euthanized for overdose of anesthetic, and his blood collected for evaluation of biochemical and hematological parameters. Histological analysis of the animals' organs was also performed. Mood disorder is a mental disorder, affecting about 300 million people worldwide, which can cause low self-esteem, sense of rejection, low energy, anhedonia, loss of appetite, insomnia, excessive concern, generating suffering and leading the patient to suicide. Subsequently psychopharmacological tests were performed in vivo, using Swiss mice: initially the open field test at doses of 50, 100 and 200 mg/kg, analyzing the parameters: Rearing, Grooming, Number of crosses, urinations and fecal cakes, and more specifically, to evaluate the antidepressant effect of the forced-birth test, the immobility time of the animals in the same doses of the open-field test was evaluated. As for its pharmacokinetics, the in silica studies show that it has a good theoretical oral absorption, with possible ability to cross the blood-brain barrier, and a low grade III acute theoretical toxicity, moreover it was observed that GA-04 bound to the same activation site of yohimbine, showing to be a possible antagonist of α2- adrenergic receptors. This was confirmed in the in vivo toxicity study, in which the substance GA-4 had a LD50 greater than 5000 mg/kg and was classified as low toxicity category 5 GSH. Twenty-one biochemical parameters were evaluated, with significant changes compared to control in only five dosages: total proteins, creatinine, sodium, calcium and lipase. As for the hematological parameters, there was no alteration in the erythrogram and plaquetogram, being detected an alteration only in the leukocytes. However, when performing the histological study of the animals' organs, no significant change was found when compared to the control group. Therefore, faced with such results, we can infer that the GA-4 is a potent candidate as a future antidepressant drug, since in addition to promising pharmacological results, it has a good theoretical oral absorption and low toxicity. Nenhuma As chalconas são uma classe química importante na saúde por mostrar muitas atividades biológicas interessantes, além de uma síntese conveniente. São relatadas diferentes atividades farmacológicas, que as chalconas possuem, como: ações anti inflamatórias, antimicrobianas, antioxidantes, citotóxicas, antitumorais, entre outras. Portanto, este trabalho teve como objetivo investigar a chalcona 3 (benzo[d] [1,3] dioxol-5-il)-5-(tiofen-2il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbotioamida, também conhecida como GA-4, para avaliar sua farmacocinética e toxicidade in sílico, docking molecular, assim como sua toxicidade in vivo. Portanto, inicialmente foram investigadas as características farmacocinéticas e toxicológicas teóricas da substância GA-4, por meio de ensaios in sílico com os softwares Molinspiration e AdmetSAR, em seguida foi avaliada a estrutura cristalográfica para observar o comportamento da molécula no sítio de ligação das proteínas alvo como também observar as interações moleculares. Posteriormente foi realizado o estudo toxicológico agudo in vivo, seguindo os protocolos experimentais adotados no Laboratório de Ensaios Toxicológicos (LABETOX) baseado no Guia para a Condução de Estudos não Clínicos e na OECD 423 (2001). Assim, foi administrada uma dose de 300 mg/kg da substância teste, em ratas Wistar, e posteriormente não havendo mortes, foi administrada dose de 2000 mg/kg. Após 14 dias, os animais foram eutanasiados por sobredose de anestésico, e seu sangue coletado para avaliação de parâmetros bioquímicos e hematológicos. Também foram realizadas análises anatomohispatológica dos órgãos dos animais. Posteriormente, foram realizados ensaios psicofarmacológicos in vivo, utilizando camundongos Swiss: inicialmente, o teste do campo aberto nas doses de 50, 100 e 200 mg/kg, analisando os parâmetros: Rearing, Grooming, número de cruzamentos, micções e bolos fecais, e mais específicamente, para avaliar o efeito antidepressivo símile, o teste do nado forçado, sendo avaliado o tempo de imobilidade dos animais nas mesmas doses do teste de campo aberto. Quanto à sua farmacocinética, os estudos in sílico mostram que esta apresenta uma boa absorção oral, com possível capacidade de atravessar a barreira hematoencefálica, e uma baixa toxicidade aguda de grau III, além disso, foi observado que a GA-04 se ligou no mesmo sítio de ativação da ioimbina, mostrando ser um possível antagonista dos receptores α2- adrenérgico. Esta foi confirmada com o estudo de toxicidade in vivo, na qual a substância GA-4 apresentou uma DL50 maior que 5000 mg/kg, sendo classificada na categoria 5 da GSH, como baixa toxicidade. Foram avaliados 21 parâmetros bioquímicos, sendo constatados alterações significativas comparadas ao controle em 5 dosagens: proteínas totais, creatinina, sódio, cálcio e lipase. Quanto aos parâmetros hematológicos, não houve nenhuma alteração no eritrograma e plaquetograma, sendo detectada uma alteração no número de leucócitos. Entretanto, ao realizar o estudo histológico dos órgãos dos animais, não foi encontrada nenhuma alteração significativa comparando-se com o grupo controle. Portanto, diante de tais resultados, podemos inferir que a substância GA-4, é um potente candidato como futuro medicamento antidepressivo, já que além dos resultados farmacológicos promissores, esta apresenta uma boa absorção oral e baixa toxicidade.
Databáze: OpenAIRE
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