Screening of inhibitory molecules of human peroxiredoxin II aiming the treatment of acute lymphoid leukemia (ALL)

Autor: Almeida, Nicholas Tadeu Vannuchi da Costa [UNESP]
Přispěvatelé: Universidade Estadual Paulista (Unesp), Oliveira, Marcos Antônio de [UNESP], Vilegas, Wagner [UNESP]
Jazyk: portugalština
Rok vydání: 2017
Předmět:
Zdroj: Repositório Institucional da UNESP
Universidade Estadual Paulista (UNESP)
instacron:UNESP
Popis: Submitted by Nicholas Tadeu Vannuchi da Costa Almeida null (nickvannuchi@gmail.com) on 2017-03-19T21:14:44Z No. of bitstreams: 1 Dissertação Final Nicholas.pdf: 2021480 bytes, checksum: dc0768b26ab211662ab51597c3de24ec (MD5) Rejected by Juliano Benedito Ferreira (julianoferreira@reitoria.unesp.br), reason: Solicitamos que realize uma nova submissão seguindo a orientação abaixo: Incluir o número do processo de financiamento nos agradecimentos da dissertação/tese. Corrija esta informação e realize uma nova submissão com o arquivo correto. Agradecemos a compreensão. on 2017-03-22T13:15:24Z (GMT) Submitted by Nicholas Tadeu Vannuchi da Costa Almeida null (nickvannuchi@gmail.com) on 2017-03-27T02:04:59Z No. of bitstreams: 1 Dissertação Final Revisada.pdf: 1959716 bytes, checksum: c28329d635753862457d50d7697b98ec (MD5) Approved for entry into archive by Luiz Galeffi (luizgaleffi@gmail.com) on 2017-03-29T17:36:48Z (GMT) No. of bitstreams: 1 almeida_ntvc_me_svic.pdf: 1959716 bytes, checksum: c28329d635753862457d50d7697b98ec (MD5) Made available in DSpace on 2017-03-29T17:36:48Z (GMT). No. of bitstreams: 1 almeida_ntvc_me_svic.pdf: 1959716 bytes, checksum: c28329d635753862457d50d7697b98ec (MD5) Previous issue date: 2017-02-19 Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) O Instituto Nacional do Câncer (INCA) estima que em 2016 sejam registrados cerca de 12.600 novos casos pediátricos de câncer, sendo que 25% devem ser representados pela leucemia linfoide aguda (LLA). Todos os quimioterápicos utilizados no tratamento da LLA levam a diversos efeitos colaterais como: mutagenicidade, teratogenicidade, efeitos citotóxicos e alergias, sendo premente a necessidade da descoberta de novas drogas com efeitos indesejados reduzidos ou ausentes. Já foi demonstrado que em células tumorais a expressão de peroxidases é aumentada de modo a manter níveis adequados para o crescimento e evitar a apoptose. Em mamíferos, a peroxidase denominada de peroxirredoxina II (PrxII) aparenta ter papel fundamental na progressão e manutenção das células tumorais e e estudos recentes indicam que esta enzima possui altos níveis de expressão em células neoplásicas ao passo que sua inibição é capaz de tornar células neoplásicas mais suscetíveis ao tratamento com radioterapia ou mesmo induzir a diferenciação celular das células tumorais. Foi descoberto que o diterpenóide natural, adenantina (Adn), é capaz de inibir de forma bastante eficaz o crescimento celular in vitro e in vivo de células de LLA atuando sobre PrxII. Entretanto, não se tem informações de seus efeitos na leucemia linfoide aguda. O projeto tem como objetivos avaliar efeitos inibitórios em PrxII humana de moléculas isoladas em projetos anteriores, incluindo aquelas similares a Adn, oriundas da biota brasileira e também moléculas disponíveis comercialmente e também de avaliar os efeitos da ligação de moléculas sobre a estrutura de PrxII. Inicialmente foi avaliado o potencial inibitório de 33 moléculas selecionadas. Neste contexto, foram identificadas três moléculas com potencial inibitório significativo: 2,4 metoxichalcona (MCN), colina ácido fosfórico (CPA) e o ácido acetilsalicílico (ASA). Neste estudo foram detectadas maiores diferenças estruturais do complexo enzima-inibidor na seguinte ordem CPA > MCN > Adn >ASA. Cabe ressaltar que para CPA as diferenças foram bastante relevantes, sendo detectadas grandes divergências na quantidade de  hélices (15.9%) e fitas  (31.5 %) quando comparado com a enzima selvagem (25.2 e 27 %, respectivamente). A avaliação da estrutura quaternária revela que a proteínas tratadas com CPA apresentou duas forma oligoméricas de baixo peso molecular ao passo que a enzima sem CPA se mostrou decamérica. Ensaios em SDS-PAGE demonstraram forte interferência na formação de dissulfetos entre os monômeros da proteína quando exposta a CPA e MCN. Ensaios de citotoxicidade no entanto não demonstraram atividade citotóxica nas condições do ensaio. FAPESP: 2015/04349-3
Databáze: OpenAIRE
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