Identification, assisted by molecular docking, of potential targets in Plasmodium falciparum for indole-3-glyoxyl tyrosine derivatives with in vitro antimalarial activity
| Autor: | Dávila Rodríguez, María José |
|---|---|
| Přispěvatelé: | Schpector, Júlio Zukerman, Caracelli, Ignez |
| Jazyk: | portugalština |
| Rok vydání: | 2020 |
| Předmět: | |
| Zdroj: | Repositório Institucional da UFSCAR Universidade Federal de São Carlos (UFSCAR) instacron:UFSCAR |
| Popis: | Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) Malaria, although it is no longer considered a neglected disease, remains a public health problem. In 2018 alone, the World Health Organization estimated 228 million new cases and 405,000 deaths worldwide. Currently, chemotherapy is the only strategy available for the treatment of this disease. However, the emergence of resistance from Plasmodium spp. to the available antimalarials makes it necessary and preeminent to develop new drugs to treat it. In this sense, the in vitro activity against Plasmodium falciparum, in the intraerythrocytic stage, of a series of indole-3-glyoxyl tyrosine derivatives are described in the literature. As in recent years, computer-aided methods for drug development have made great advances, being commonly integrated into the preclinical development phase, their use was applied to try to unveil their mechanism of action and/or target which is unknown. In this work, we employ inverse virtual screening based on molecular docking to identify potential targets for the indole-3-glyoxyl tyrosine derivatives. In total, 34 different enzymes from Plasmodium falciparum, with structures available in the Protein Data Bank, were evaluated in detail using molecular docking simulations. Besides, molecular dynamics simulations were used to study the stability of the protein-ligand complexes considered to be promising leads. The results indicated the enzymes dihydroorotate dehydrogenase (DHODH) and plasmepsin II (PMII), of Plasmodium falciparum, as potential targets. The docking simulations showed that the most active compounds would be able to establish the key non-covalent interactions needed for target inhibition, that is, the docking results agree with the experimental values of the antiparasitic activity. Molecular dynamics was used to study the stability of protein-ligand complexes in a situation that simulates biological conditions. All of these results show that the methodology described here can be used in the optimization of the indole-3-glyoxyl tyrosine derivatives aiming at increasing their antiplasmodial activity. A malária, embora não seja mais considerada uma doença negligenciada, permanece como problema de saúde pública. Somente em 2018, a Organização Mundial da Saúde estimou 228 milhões de novos casos e 405 mil mortes ao redor do mundo. Atualmente, a quimioterapia é a única estratégia disponível para o tratamento desta doença. No entanto, devido ao surgimento de resistência do Plasmodium spp. aos antimaláricos disponíveis faz-se necessário e preeminente o desenvolvimento de novos fármacos para tratar a mesma. Neste sentido encontram-se descritos na literatura uma série de derivados de indol-3-glioxiltirosina com atividade antiparasitária in vitro frente ao estágio intra-eritrocítico do Plasmodium falciparum. Como nos últimos anos os métodos assistidos por computador para o desenvolvimento de medicamentos fizeram grandes avanços, sendo comumente integrados na fase de desenvolvimento pré-clínico, seu uso foi aplicado para tentar desvendar seu mecanismo de ação e/ou alvo biológico. Neste trabalho, empregamos triagem virtual inversa baseada no docking molecular para identificar potenciais alvos dos derivados de indol-3-glioxiltirosina. No total, 34 enzimas diferentes do Plasmodium falciparum, com estruturas disponíveis no Banco de Dados de Proteínas, foram avaliadas de forma detalhada mediante simulações de docking molecular. Em adição, simulações de dinâmica molecular foram empregadas para estudar a estabilidade dos complexos proteína-ligante considerados como promissores. Os resultados apontaram as enzimas de Plasmodium falciparum dihidroorotato desidrogenase (DHODH) e plasmepsina II (PMII) como potenciais alvos. As simulações de docking mostraram que os compostos mais ativos conseguiriam estabelecer as interações não-covalentes fundamentais para a inibição dos alvos, ou seja, os resultados do docking concordam com os valores experimentais de atividade antiparasitária. Já a dinâmica molecular foi utilizada para estudar a estabilidade dos complexos proteína-ligante em uma situação que simula as condições biológicas. Todos estes resultados mostram que a metodologia aqui descrita pode ser empregue na otimização dos derivados de indol-3-glioxiltirosina visando um aumento da sua atividade antiplasmodial. CAPES: 88882.332770/2019-01 |
| Databáze: | OpenAIRE |
| Externí odkaz: |
|