Atividades da clindamicina e de um análogo acetilado em modelos experimentais de inflamação articular

Autor: Felipe Fernandes Rodrigues
Přispěvatelé: Renes de Resende Machado, Márcio de Matos Coelho, David do Carmo Malvar, Caryne Margotto Bertollo, Raquel Silva Araújo, Paulo Sérgio de Almeida Augusto
Jazyk: portugalština
Rok vydání: 2021
Předmět:
Zdroj: Repositório Institucional da UFMG
Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG)
instacron:UFMG
Popis: CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior A clindamicina, antimicrobiano pertencente ao grupo farmacológico das lincosamidas, além de sua atividade antimicrobiana, exibe atividades em modelos de dor aguda e crônica e inflamação, indicando que os efeitos imunomoduladores podem contribuir para um potencial farmacológico mais amplo. No presente estudo, investigamos os efeitos da clindamicina e de um derivado acetilado da clindamicina (DAC) em modelos experimentais de inflamação articular aguda e em um ensaio microbiológico. A inflamação das articulações foi induzida por injeção intra-articular (i.a.) de zimosano (50 μg) ou cristais de urato monossódico (UMS; 100 μg) em camundongos. Clindamicina ou DAC foram administrados por via intraperitoneal (i.p.) 1 h antes da injeção de zimosano ou UMS. Além disso, foi avaliado o efeito induzido pelaclindamicina administrada 1 h após a injeção de zimosano. Foram avaliados o limiar de retirada da pata, o diâmetro da articulação, o recrutamento de neutrófilos, a atividade da mieloperoxidase, a produção de citocinas como o fator de necrose tumoral-α (TNF-α), interleucina (IL)-1β, IL-6, CXCL-1 e a fosforilação de IκBα. Um ensaio in vitro foi usado para avaliar os efeitos induzidos pela clindamicina ou DACsobre a produção de TNF-α por macrófagos murinos RAW264.7 estimulados comzimosano. Um ensaio microbiológico in vitro foi usado para avaliar a atividade da clindamicina e DAC. A clindamicina, mas não o DAC, exibiu atividade contra as cepas de Staphylococcus aureus e Salmonella Typhimurium ATCC®. A administração de clindamicina aumentou o limiar nociceptivo e reduziu o edema articular induzido por zimosano. A atividade da clindamicina (400 mg/kg) no modelo de alodínia mecânica induzida por zimosano foi atenuada pela administração prévia de naltrexona, mas não pela glibenclamida ou AM251. A administração de clindamicina (400 mg/kg) ou DAC (436 mg/kg) aumentou o limiar nociceptivo e reduziu o edema articular, o recrutamento de neutrófilos, a atividade da mieloperoxidase, a produção de TNF-α, IL-1β, IL-6, CXCL-1 e a fosforilação de IκBα. A clindamicina e o DAC inibiram a produção in vitro de TNF-α por macrófagos RAW264.7. A injeção i.a de UMS reduziu o limiar nociceptivo e induziu edema articular por 24 h, efeitos que foram reduzidos pela administração i.p. de clindamicina (400 mg/kg). Em resumo, fornecemos uma demonstração adicional dos efeitos imunomoduladores da clindamicina, cujo mecanismo foi associado à redução da produção de citocinas, do recrutamento de neutrófilos e da atividade do NF-κB. Tais efeitos foram estendidos ao DAC, o qual apresentou atividade antimicrobiana reduzida, indicando que os derivados de clindamicina devem ser investigados como candidatos a fármacos que poderiam ser úteis no tratamento de condições inflamatórias e dolorosas. Clindamycin, a lincosamide antimicrobial, in addition to its antimicrobial activity, exhibits activities in models of acute and chronic pain and inflammation, indicating that immunomodulatory effects may contribute to a broader pharmacological potential. In the present study, we investigated the effects of clindamycin and a clindamycin acetylated derivative (CAD) in experimental models of acute joint inflammation and in a microbiological assay. Joint inflammation was induced by intra-articular injection (i.a.) of zymosan (50 μg) or monosodium urate (MSU; 100 μg) in mice. Clindamycin or CAD were administered intraperitoneally (i.p.) 1 h before injection of zymosan or MSU. In addition, the effect of clindamycin administered 1 h after zymosan injection was evaluated. The paw withdrawal threshold, joint diameter, neutrophil recruitment, myeloperoxidase activity, cytokine production such as tumor necrosis factor-α (TNFα), interleukin (IL)-1β, IL-6 and CXCL-1, and the phosphorylation of IκBα were evaluated. An in vitro assay was used to evaluate the effects induced by clindamycin or ACD on TNF-α production by zymosan-stimulated RAW264.7 cells. An in vitro microbiological assay was used to evaluate the activity of clindamycin and CAD. Clindamycin, but not CAD, exhibited activity against Staphylococcus aureus and Salmonella Typhimurium ATCC® strains. Clindamycin administration increased the nociceptive threshold and reduced zymosan-induced joint edema. The activity of clindamycin (400 mg/kg) in the zymosan-induced mechanical allodynia model was attenuated by prior administration of naltrexone, but not by glibenclamide or AM251. Administration of clindamycin (400 mg/kg) or CAD (436 mg/kg) increased the nociceptive threshold and reduced joint edema, neutrophil recruitment, myeloperoxidase activity, TNF-α, IL-1β, IL-6 production, CXCL-1 and the phosphorylation of IκBα. Clindamycin and CAD inhibited the in vitro production of TNFα by RAW264.7 macrophages. The i.a injection of MSU reduced the nociceptive threshold and induced joint edema for 24 h, effects that were reduced by the i.p. administration of clindamycin (400 mg/kg). In summary, we provide additional demonstration of the immunomodulatory effects of clindamycin. These effects may be associated with reduced cytokine production, neutrophil recruitment and NF-κB activity. Such effects were extended to CAD, which exhibited reduced antimicrobial activity. These results indicate that clindamycin derivatives should be investigated as drug candidates that could be useful in the treatment of inflammatory and painful conditions.
Databáze: OpenAIRE
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