Modulation of TBX2 transcription factor as a new anticancer strategy: a study based on the biological activity of chromomycin A5 in melanoma cells
| Autor: | Bianca Del' Bianco Sahm |
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| Přispěvatelé: | Leticia Veras Costa Lotufo, Roger Chammas, Pedro Augusto Carlos Magno Fernandes, Sharon Prince |
| Jazyk: | portugalština |
| Rok vydání: | 2020 |
| Zdroj: | Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP Universidade de São Paulo (USP) instacron:USP |
| Popis: | O melanoma é uma neoplasia derivada de melanócitos, que apresenta alta taxa de heterogeneidade, reduzindo a eficácia do tratamento disponível para essa doença. Assim sendo, a busca por novos tratamentos que atuem em alvo moleculares distintos, ainda é necessária na terapia do melanoma. Estudos demonstraram que o fator de transcrição TBX2, conhecido por suas funções na embriogênese, favorece a proliferação e imortalidade de células de melanoma através do escape da senescência, e ainda confere resistência ao tratamento com agentes alquilantes de DNA, sendo considerado um novo alvo anticâncer. Os produtos naturais marinhos compreendem um grande arsenal de moléculas únicas com diversas atividades biológicas, sendo uma importante fonte de compostos com atividade anticâncer. Assim, o presente estudo se propôs a identificar compostos naturais de origem marinha com potencial de ligação ao fator de transcrição TBX2. Nossa estratégia de prospecção foi a utilização de um procedimento de afinidade reversa, no qual a proteína recombinante de TBX2 foi utilizada como isca. No presente estudo nós exploramos a capacidade de bactérias marinhas em produzir compostos bioativos a partir da descrição do isolamento e caracterização de moléculas pertencente à classe das cromomicinas. Posteriormente, as cromomicinas foram testadas frente ao seu potencial de ligação com TBX2. Os resultados evidenciam que cromomicina A5 (CA5) potencialmente se liga a este alvo. CA5 também apresentou forte atividade citotóxica contra uma linhagem de melanoma metastático dependente de TBX2 (IC50 0.8 nM). Ainda, usando modelos geneticamente modificados, onde a expressão de TBX2 foi aumentada ou diminuída, observou-se que a presença deste fator de transcrição altera o perfil de citotoxicidade de CA5 nestas células. Estudos seguintes de caracterização da atividade anticâncer sugerem que a modulação da transcrição de TBX2 pode ter participação nos efeitos citotóxicos de CA5 em células de melanoma. Por fim, nós discutimos o atual cenário de diferentes estratégias que objetivam a modulação de fatores de transcrição como uma importante abordagem na terapia anticâncer. Melanoma is a neoplasm derived from melanocytes, with a high rate of heterogeneity that hinders the effectiveness of the treatment currently available for this disease. Therefore, the search for new treatments that act on different molecular targets is still necessary in melanoma therapy. Studies have shown that the transcription factor TBX2, known for its functions in embryogenesis, favors the proliferation and immortality of melanoma cells through the escape of senescence, and still confers resistance to treatment with DNA-alkylating agents, being considered a new anticancer target. Marine natural products represent a large arsenal of unique molecules with diverse biological activities, being an important source of compounds with anticancer activity. Thus, the present study aimed to identify natural compounds of marine origin with potential for binding to the TBX2 transcription factor. Our prospecting strategy was to use a reverse affinity procedure where the TBX2 recombinant protein was used as bait. In the present study we explored the ability of marine bacteria in producing bioactive compounds and describe the isolation and characterization of molecules belonging to the class of chromomycins. Subsequently, chromomycins were tested for their potential to bind with TBX2. The results show that chromomycin A5 (CA5) potentially binds to this target. CA5 also showed strong cytotoxic activity against a TBX2-driven metastatic melanoma cell line (IC50 0.8 nM). Still, using genetically modified models, where the expression of TBX2 was increased or depleted, revealed that the presence of this transcription factor alters the cytotoxicity profile of CA5 in these cells. Further studies of anticancer characterization suggest that modulation of TBX2 transcription properties may play a role in the cytotoxic effects of CA5 in melanoma cells. Finally, we discuss the current scenario of different strategies that aim the modulation of transcription factors as an important approach in anticancer therapy. |
| Databáze: | OpenAIRE |
| Externí odkaz: |
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