Computational studies for the selections of natural inhibitors of mutated p53 protein aiming to combat colorretal adenocarcinoma

Autor: Pareja, Helen Brambila Jorge
Přispěvatelé: Ishiki, Hamilton Mitsugu, Scotti, Luciana, Mareco, Edson Assunção
Jazyk: portugalština
Rok vydání: 2022
Předmět:
Zdroj: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UNOESTE
Universidade do Oeste Paulista (UNOESTE)
instacron:UNOESTE
Popis: Submitted by Jakeline Ortega (jakortega@unoeste.br) on 2022-02-25T20:34:03Z No. of bitstreams: 2 Helen Brambila Jorge Pareja.pdf: 1931149 bytes, checksum: 94a92260c84a50fbfcfe9fa35120508b (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Made available in DSpace on 2022-02-25T20:34:03Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Helen Brambila Jorge Pareja.pdf: 1931149 bytes, checksum: 94a92260c84a50fbfcfe9fa35120508b (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Previous issue date: 2022-01-10 Background: Colorectal cancer new cases affects about 1.8 million worldwide and the conventional treatments are often resistant. There are several factors related to treatment failures, including the mutation of p53 enzyme, that is involved in 50% of cases, causing the loss of its functionality as a tumor suppressor. Objectives: this work aimed to search new inhibitors for the mutant p53. Methods: The molecular modeling methodology were employed: i) the virtual screening in Sistemat-X database, ii) the molecular docking to calculate the interaction energy between the compounds found and the enzyme. Results: The virtual screening using 6,7-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f][1,3]benzothiazol-2-amine fragments as a template, resulted in 216 analogous compounds that were submitted to Lipink's rule, and 127 compounds were approved. These compounds were docked with the mutant p53 using the iGEMDOCK program and the 20 best results, with the best binding energies, were submitted to molecular dynamics. The results indicated that the molecules have a good binding capacity, the molecules 1 and 128 showed the greater stability in hydrogen bonds, hydrophobic and van der Waals interactions. The flavonoids-derived compounds position interacts similarly to the thiazole ring of 6,7-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f][1,3]benzothiazol-2-amine. Conclusion: The docking energies and the dynamics studies indicated that the compounds found through the virtual search can bind to the active site of the mutant p53, as well as to other enzymes involved in carcinogenic processes, consequently, being potential CCR inhibitors. Antecedentes: O câncer colorretal atinge cerca de 1.8 milhões de novos casos no mundo e os tratamentos convencionais frequentemente apresentam resistências. São diversos os fatores relacionados aos insucessos no tratamento, dentre o qual a mutação da enzima p53, envolvida em 50% dos casos, ocasionando a perda de sua funcionalidade como supressora tumoral. Objetivo: este trabalho teve o intuito de pesquisar novos inibidores para a p53 mutante. Metodologia: As metodologias de modelagem molecular que foram empregadas: i) a busca virtual no banco de dados Sistemat-X ii) o acoplamento molecular para avaliar a energia de interação entre os compostos encontrados e a enzima. Resultados: A busca virtual utilizando fragmentos da 6,7-diidro[1,4]dioxino[2,3-f][1,3]benzotiazol-2-amina como molde, resultou em 216 compostos análogos que foram submetidos ao teste de Lipink´s, sendo aprovados 127 compostos. Estes foram ancorados com a p53 mutante com o emprego do programa iGEMDOCK e os 20 melhores resultados, com as melhores energias de ligação, foram submetidos aos cálculos de dinâmica molecular. Os resultados indicaram que as moléculas possuem boa capacidade de ligação, sendo que os ligantes 1 e 128 apresentaram maior estabilidade nas ligações de hidrogênio, interações hidrofóbicas e de van der Waals. A posição dos compostos derivados de flavonóides interagem similarmente ao anel tiazol do 6,7-diidro[1,4]dioxino[2,3-f][1,3]benzotiazol-2-amina. Conclusão: As energias do docking e os estudos de dinâmica indicaram que os compostos encontrados através da busca virtual podem se ligar ao sítio ativo da p53 mutante, bem como à outras enzimas envolvidas em processos carcinogênicos, consequentemente, podendo ser potenciais inibidores do CCR.
Databáze: OpenAIRE
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