Estudo do efeito antitumoral e dos mecanismos epigenéticos induzidos pela dulaglutida na terapia do câncer de mama

Autor: Tatsch, Júlia Menezes
Přispěvatelé: Cavalieri, Edneia Amancio de Souza Ramos, 1981, Universidade Federal do Paraná. Setor de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Microbiologia, Parasitologia e Patologia, Klassen, Giseli, 1966
Jazyk: portugalština
Rok vydání: 2020
Předmět:
Zdroj: Repositório Institucional da UFPR
Universidade Federal do Paraná (UFPR)
instacron:UFPR
Popis: Orientadora: Profa. Dra. Giseli Klassen Coorientadora: Profª Drª Edneia Amancio de Souza Ramos Cavalieri Dissertação (mestrado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Microbiologia, Parasitologia e Patologia. Defesa : Curitiba, 26/11/2020 Inclui referências Resumo: O câncer de mama é o câncer que apresenta os maiores índices mundiais de incidência e mortalidade entre mulheres. Os tumores de mama mais agressivos e com grande probabilidade de formarem metástases são os do tipo triplo negativo (TNG), um subtipo específico definido pela falta de expressão do receptor de estrógeno (gene ESR1), receptor de progesterona (gene PGR) e pela ausência da superexpressão do receptor de crescimento epidermal 2 (gene ERBB2). Alterações epigenéticas interferem diretamente na expressão dos genes ESR1 e PGR, bem como, do gene ADAM33 que já foi sugerido como supressor de tumor. Os inibidores de metilação do DNA têm demonstrado grande valor na tentativa de reversão do perfil anormal de metilação evidenciado no câncer, sendo capazes de reativar a expressão de genes que podem controlar o crescimento tumoral. Estudos recentes em nosso laboratório utilizando liraglutida demonstraram efeito antitumoral em linhagens tumorais de mama e em modelos de câncer mamário murino através do seu efeito desmetilante do DNA. De forma semelhante à liraglutida, a dulaglutida é um análogo do peptídeo semelhante ao glucagon-1 (GLP-1A) empregado no tratamento do diabetes mellitus tipo 2. No presente trabalho, nossos resultados mostraram que a dulaglutida promoveu desmetilação do promotor de gene ADAM33, o qual encontra-se hipermetilado e silenciado em tumores agressivos de mama. A desmetilação desse gene e o consequente aumento da proteína ADAM33 estão relacionados a um melhor prognóstico e ao aumento da sobrevida no câncer de mama. Além disso, a dulaglutida ineditamente demonstrou atividade antitumoral em modelos de tumor de Ehrlich murino, bem como promoveu um maior processo de necrose e infiltrado inflamatório nos tumores tratados. Esses resultados demonstram que a dulaglutida é um potencial fármaco adjuvante na terapia do câncer de mama e, a sua associação a outros quimioterápicos e à imunoterapia, torna-se uma boa estratégia para futuros estudos e tratamentos no câncer de mama do subtipo TNG. Palavras-chave: Câncer de mama. Análogos GLP-1. Dulaglutida. DNMT. Abstract: Breast cancer is the cancer that has the highest worldwide rates of incidence and mortality among women. The most aggressive breast tumors with a high probability of metastasis are the triple negative type (TNG), a specific subtype due to the lack of expression of the estrogen receptor (ESR1 gene), progesterone receptor (PGR gene) and the loss of overexpression of the epidermal growth receptor 2 (ERBB2 gene). Epigenetic changes directly interfere in the expression of ESR1 and PGR genes, as well as in the ADAM33 gene that has already been suggested as a tumor suppressor. The use of DNA methylation inhibitors has shown great value in the attempt to reverse the abnormal methylation profile shown in cancer, being able to reactivate the expression of genes that can control tumor growth. Recent studies in our laboratory using liraglutide have demonstrated an antitumor effect in breast tumor cell line and in murine breast cancer models through their DNA demethylating effect. Similarly to liraglutide, dulaglutide is an analog of the glucagon-1-like peptide used to treat type 2 diabetes mellitus. In the present study, our results showed that dulaglutide promoted demethylation of the ADAM33 gene promoter, which is normally hypermethylated and silenced in aggressive breast tumors. The demethylation of this gene and the consequent increase in the ADAM33 protein are related to a better prognosis and increased survival in breast cancer. In addition, dulaglutide has demonstrated a novel antitumor activity in murine Ehrlich tumor models, as well as promoted a higher process of necrosis and inflammatory infiltrate in the treated tumors. These results demonstrate that dulaglutide is a potential adjuvant drug in breast cancer therapy and its association with other chemotherapy and immunotherapy becomes a good strategy for future studies and treatments of TNG breast cancer. Keywords: Breast Cancer. GLP-1 analogs. Dulaglutide. DNMT.
Databáze: OpenAIRE
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