Polimorfismos do receptor da vitamina D e da proteína ligadora da vitamina D em adultos com diabetes mellitus tipo 1

Autor: Mendes, Ana Karla Bittencourt
Přispěvatelé: Rego, Fabiane Gomes de Moraes, 1971, Picheth, Geraldo, 1955, Universidade Federal do Paraná. Setor de Ciências da Saúde. Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas
Jazyk: portugalština
Rok vydání: 2017
Předmět:
Zdroj: Repositório Institucional da UFPR
Universidade Federal do Paraná (UFPR)
instacron:UFPR
Popis: Orientadora : Profª. Drª. Fabiane Gomes de Moraes Rego Coorientador : Prof. Dr. Geraldo Picheth Dissertação (mestrado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas. Defesa: Curitiba, 28/11/2017 Inclui referências : f. 96-113 Resumo: O Diabetes mellitus é uma doença global com incidência crescente e com potenciais sérias complicações. O Diabetes mellitus tipo 1 (DM1) envolve a combinação de fatores, tais como, susceptibilidade genética, desregulação imunológica e exposição à gatilhos ambientais. Causado por um processo auto-imune crônico, leva à destruição de células beta pancreáticas com consequente deficiência de insulina. Muitos órgãos e as células imunes possuem um receptor para vitamina D (VDR). A 1,25-Diidroxivitamina D, carreada por sua proteína ligadora (DBP), é um potente imunomodulador que aumenta a produção e secreção de vários hormônios, incluindo a insulina. Os polimorfismos no gene VDR e DBP foram associados à susceptibilidade ao desenvolvimento do DM1 em algumas populações, assim, estes genes constituem candidatos funcionais. O objetivo deste trabalho foi associar os polimorfismos de nucleotídeo único dos genes VDR (rs2228570 e rs731236) e DBP (rs4588 e rs7041) com o DM1 em adultos ? 18 anos (com diagnóstico após 18 anos), num estudo de caso-controle, e a correlação destas variações com os marcadores bioquímicos de perfil glicêmico (glicose, hemoglobina glicada, 1,5-anidroglucitol), perfil lipídico (colesterol total, colesterol-HDL, colesterol-LDL, triglicerídeos), função renal (ureia, creatinina), proteínas totais, albumina e ácido úrico. O projeto teve aprovação do comitê de ética da UFPR (CAAE 01038112.0.0000.0102). Foram estudados 281 adultos, predominantemente Euro-brasileiros, sendo 136 indivíduos com DM1 e 145 indivíduos saudáveis (grupo controle). As genotipagens dos polimorfismos selecionados para o estudo foram realizadas por PCR-RFLP (rs4588 e rs7041) e por sondas TaqMan® (rs2228570 e rs731236). Os polimorfismos em estudo encontram-se no equilíbrio de Hardy-Weinberg. Neste estudo os polimorfismos rs731236 (P=0,056; P=0,525), rs2228570 (P=0,480; P=0,249) e rs4588 (P=0,261; P=0,345) não foram associados ao DM1 quando analisados no modelo co-dominante e dominante, respectivamente. O modelo recessivo do rs731236 mostrou significância (P=0,017), sugerindo que a presença do alelo C poderia estar associada à proteção em relação ao DM1. Portadores do alelo T (CT+TT) do rs2228570 foram associados à significativa (P=0,05) redução do colesterol total, em cerca de 12,7%, somente no grupo controle. A análise dos genótipos para o rs4588 mostrou associação com a concentração aumentada de HDL-colesterol e a presença do alelo C (CC+CA), somente no grupo DM1. As frequências alélicas do rs7041 foram diferentes significativamente entre si (P=0,029) e o modelo dominante mostrou significância (P=0,029), sugerindo que a presença do alelo T poderia estar associada ao risco, e o alelo G conferir proteção ao DM1. A análise dos genótipos do polimorfismo em questão evidenciaram que portadores do alelo G (GG+GT) no grupo de indivíduos saudáveis tinham concentrações inferiores de 1,5 anidroglucitol, quando comparados ao grupo DM1, caracterizando o mau controle glicêmico deste último. As frequências para os alelos raros dos polimorfismos em estudo foram, no geral, similares aos descritos para outras populações europeias ou Caucasoides e menores quando comparados a Orientais. Palavras-chave: Diabetes mellitus, VDR, DBP, Polimorfismo. Abstract: Diabetes mellitus is a global disease with increasing incidence and potential serious complications. Type 1 diabetes (T1D) involves the combination of factors, such as genetic susceptibility, immunological dysregulation, and exposure to environmental triggers. Caused by a chronic autoimmune process, it leads to the destruction of pancreatic beta cells with consequent insulin deficiency. Many immune organs and cells have a receptor for vitamin D (VDR). 1,25-Dihydroxyvitamin D, carried by its binding protein (DBP), is a potent immunomodulator that increases the production and secretion of several hormones, including insulin. Polymorphisms in the VDR and DBP gene were associated with susceptibility to the development of T1D in some populations, thus, these genes are functional candidates. The objective of this study was to associate the single nucleotide polymorphisms of VDR gene (rs2228570 and rs731236) and DBP (rs4588 and rs7041) with DM1 in adults ? 18 years in a case-control study, and the correlation of these variations with the biochemical markers of glycemic profile (glucose, HbA1c, 1,5-AG), lipid profile (total cholesterol, HDL-cholesterol, LDL-cholesterol, triglycerides), renal function (urea, creatinine), total protein, albumin and uric acid. The project was approved by the Ethics Committee of UFPR (CAAE 01038112.0.0000.0102). A total of 281 Euro-Brazilian adults were studied, 136 subjects with DM1 and 145 healthy subjects (control group). The genotyping of the polymorphisms was performed by PCR-RFLP (rs4588 and rs7041) and TaqMan® probes (rs2228570 and rs731236). The studied variants were in the Hardy- Weinberg equilibrium. This study rs731236 (P=0,056; P=0,525), rs2228570 (P=0,480; P=0,249) and rs4588 (P=0,261; P=0,345) polymorphisms, were not associated with T1D in co-dominant and dominant model, respectively. The recessive model of rs731236 was significant (P=0,017), that suggest association of the C allele to be protector to disease. Carriers of the T allele (CT+TT) of rs2228570 were associated with a significant (P=0,05) reduction of total cholesterol in about 12.7% in the control group. Genotype analysis for rs4588 showed an association between increased levels of HDL-cholesterol and the presence of the C allele (CC+CA), only in the T1D group. The allele frequencies of rs7041 were significantly different (P=0,029) and the dominant model showed significance (P=0,029), that suggest association the T allele to be risk, and the G allele protector to DM1. The analysis of variance of the genotypes of this polymorphism showed the G allele (GG+GT) in the healthy group had lower concentrations of 1,5 anhydroglucitol, when compared to the T1D group, characterizing the last group with poor glycemic control. The frequencies to the rare alleles of polymorphisms were generally similar to described for other European or Caucasoid populations and lower when compared to Eastern. Key words: Diabetes mellitus, VDR, DBP, Polymorphism.
Databáze: OpenAIRE
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