Uso de ferramentas do planejamento racional de fármacos auxiliado por computador aplicado a uma série de tiossemicarbazonas e seus bioisósteros frente à doença de Chagas

Autor: RIBEIRO, Frederico Fávaro
Přispěvatelé: MENDONÇA JÚNIOR, Francisco Jaime Bezerra, SCOTTI, Luciana
Jazyk: portugalština
Rok vydání: 2018
Předmět:
Zdroj: Repositório Institucional da UFPE
Universidade Federal de Pernambuco (UFPE)
instacron:UFPE
Popis: CAPES A doença de Chagas é uma doença negligenciada ocasionado pelo Trypanosoma cruzi, sendo uma das principais causas de cardiomiopatia e insuficiência cardíaca em regiões endêmicas. Estimativas indicam que 8 milhões de pessoas estão infectadas, ocorrendo 15.000 mortes todos os anos, configurando-se como um grave problema de saúde pública. O tratamento quimioterápico disponível só é eficiente nos estágios iniciais da doença e possui efeitos colaterais graves que podem levar o paciente a interromper o tratamento. O Planejamento Racional de Fármacos Auxiliado por Computador (CADD) se apresenta como uma estratégia para a redução de tempo e custo no processo de busca por novos medicamentos, fornecendo informações estruturais úteis sobre o composto candidato a fármaco, como características estérica, eletrônica e lipofílicas; além de estabelecer as relações qualitativas e quantitativas entre a estrutura química e a atividade biológica de uma série de compostos. Essa tese teve como objetivo utilizar ferramentas do CADD para contribuir no desenvolvimento e otimização de novos candidatos a fármacos com atividade frente ao Trypanosoma cruzi. Para alcançar os objetivos propostos foram utilizadas diferentes ferramentas computacionais. 119 moléculas tiveram sua estrutura tridimensional determinada e geometria optimizada por meio da modelagem molecular. Foi realizada a triagem virtual entre os compostos e a enzima cruzaina. Descritores moleculares foram calculados e usados para realização de métodos quimiométricos e análise de QSAR (Quantitative Structure-Activity Relationships), como o PCA (Principal Component Analysis), CPCA (Consensus PCA) e PLS (Partial Least Square). Foram calculadas as superfícies eletrônicas de HOMO, LUMO e Potencial Eletrostático para cada composto. As moléculas foram submetidas ao citocromo P450 para predição dos possíveis metabólitos formados pela ação dessa enzima. De acordo com os resultados do virtual screening, os compostos com menor interação eram quase que exclusivamente de tiosemicarbazonas. Ao todo, 22 resíduos de aminoácidos participaram na formação do complexo ligantes-cruzaina entre os mais frequentes, estavam a Gly23, Cys25, Gly65, Asp161, Gly66 e His162. A análise quimiométrica e de QSAR não conseguiram explicar um percentual satisfatório da variância dos dados, com coeficientes de correlação e predição menores que 80 e 50, respectivamente, refletindo em modelos inadequados para a predição da atividade anti-T. cruzi. Não foram observadas diferenças representativasentre os compostos ativos e não ativos de cada série na análise de superfícies eletrônicas. Foi possível predizer os principais metabólitos formados após interação das moléculas com o citocromo P450. Através da docagem molecular, foram identificados os compostos com maior afinidade com o sítio ativo da cruzaina, entretanto não foi observada correlação entre os dados in vitro (na enzima) e os scores obtidos in silico. A baixa variação dos dados de atividade biológica, foi um dos fatores que afetaram a qualidade dos modelos de QSAR gerados. A predição dos metabólitos permite guiar o planejamento e optimização de novos compostos, incluindo o uso de outros métodos de CADD, visando potencializar a atividade biológica e reduzir a toxicidade dos compostos. Chagas disease is a neglected disease caused by Trypanosoma cruzi, being one of the main causes of cardiomyopathy and heart failure in endemic regions. Estimates indicate that 8 million people are infected and 15,000 deaths occurring every year, shaping up as a serious public health problem. Available chemotherapy is effective only in the early stages of the disease and has serious side effects that may lead the patient to discontinue treatment. Computer Aided Drug Design (CADD) is presented as a strategy to reduce time and cost in the process of finding new drugs, providing useful structural information on the candidate drug compound, such as steric, electronic and lipophilic characteristics; besides establishing the qualitative and quantitative relations between the chemical structure and the biological activity of a series of compounds. This thesis aimed to use CADD tools to contribute to the development and optimization of new drug with activity against Trypanosoma cruzi. To achieve the proposed objectives, different computational tools were used. 119 molecules had their three-dimensional structure determined and geometry optimized through molecular modeling. Virtual screening between the compounds and the cruzain enzyme was performed. Molecular descriptors were calculated and used to perform chemometric methods and Quantitative Structure-Activity Relationships (QSAR) analysis, such as PCA (Principal Component Analysis), CPCA (Consensus PCA) and PLS (Partial Least Square). The electronic surfaces of HOMO, LUMO and Electrostatic Potential were calculated for each compound. The molecules were submitted to cytochrome P450 to predict the possible metabolites formed by the action of this enzyme. According to the results of virtual screening, the compounds with lower interaction were almost exclusively of thiosemicarbazones. 22 amino acid residues were involved in the formation of the ligands-cruzaine complex. Among the most frequent, were Gly23, Cys25, Gly65, Asp161, Gly66 and His162. The chemometric and QSAR analysis failed to explain a satisfactory percentage of the data variance, with correlation and prediction coefficients lower than 80 and 50, respectively, reflecting in models unsuitable for the prediction of anti-T. cruzi activity. No representative differences were observed between the active and non-active compounds of each series in the analysis of electronic surfaces. It was possible to predict the major metabolites formed after interaction of the molecules with cytochrome P450. Through molecular docking, the compounds with greater affinity with the activesite of cruzaina were identified, though no correlation was observed between the in vitro data (the enzyme) and the scores obtained in silico. The minor variation of the biological activity data was one of the factors that affected the quality of the generated QSAR models. The prediction of the metabolites allows guiding the planning and optimization of new compounds, including the use of other methods of CADD, aiming to potentiate the biological activity and reduce the toxicity of the compounds.
Databáze: OpenAIRE
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