Expressão de receptores de inositol 1,4,5-trifosfato do tipo 3 é um evento final comum ao desenvolvimento do carcinoma hepatocelular

Autor: Rodrigo Machado Florentino
Přispěvatelé: Maria de Fátima Leite, Fernanda de Oliveira Lemos, Juliana de Assis Silva Gomes Estanislau, Jader dos Santos Cruz, Regina Coeli dos Santos Goldenberg, Luciano de Figueiredo Borges
Jazyk: portugalština
Rok vydání: 2020
Předmět:
Zdroj: Repositório Institucional da UFMG
Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG)
instacron:UFMG
Popis: CNPq - Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico FAPEMIG - Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Minas Gerais CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior Introdução: O carcinoma hepatocelular (CHC) é a terceira cause de morte entre os cânceres em todo o mundo. Várias doenças hepáticas crônicas são fatores predisponentes ao CHC. Diferentes vias de sinalização já foram identificadas na patogênese do CHC, porém nenhuma via comum foi reportada. A sinalização intracelular de cálcio (Ca2+) regula a proliferação de hepatócitos saudáveis e de células tumorais, podendo vir a ser um alvo no desenvolvimento do CHC. Objetivo: Investigar se a metilação do DNA regula a expressão dos receptores de Inositol 1,4,5-trifosfato do tipo 3 (ITPR3) em hepatócitos saudáveis e se a desregulação desse processo está envolvida na tumorigênese hepática. Métodos: A expressão do ITPR3 em amostras de fígado humano, células hepáticas tumorais e fígado de camundongo foi realizada combinando a análise dos níveis de metilação do DNA na região promotora do gene ITPR3 e a caracterização dos efeitos da expressão de ITPR3 na proliferação celular e no processo apoptótico. A expressão de novo de ITPR3 foi avaliada em hepatócitos murino, assim como a sinalização de Ca2+ e a capacidade regenerativa do fígado. Resultados: ITPR3 não é expresso ou é expresso em baixa quantidade em hepatócitos normais, mas sua expressão é aumentada em amostras de CHC de diferentes etiologias e está relacionada a uma menor sobrevida do paciente. O DNA da região promotora do gene ITPR3 é altamente metilado em hepatócitos saudáveis, encontrando-se significativamente desmetilado em pacientes com CHC. Administração de um agente desmetilante em camundongos resultou na expressão de ITPR3 em algumas áreas do fígado, culminando com um aumento na sinalização de Ca2+. Essa expressão de novo de ITPR3 resultou em uma maior proliferação dos hepatócitos, aumentando a capacidade regenerativa do fígado. A deleção de ITPR3 em células de CHC humano resultou em um aumento do apoptose. Conclusão: Juntos, os resultados sugerem que a expressão de novo de ITPR3 é um evento comum ao CHC e pode estar envolvida na patogênese da doença. Background: Hepatocellular carcinoma (HCC) is the second leading cause of cancer death worldwide. Several types of chronic liver disease predispose to HCC, and several different signaling pathways have been implicated in its pathogenesis, but no common molecular event has been identified. Calcium (Ca2+) signaling regulates the proliferation of both normal hepatocytes and liver cancer cells and can be a target in the HCC development. Objective: We investigated the role of the protein involved on the intracellular Ca2+ signaling in HCC. Design: Expression analyses of the type 3 isoform of the inositol 1, 4, 5-trisphosphate receptor (ITPR3) in human liver samples, liver cancer cells and mouse liver were combined with the evaluation of DNA methylation profiles of ITPR3 promoter in HCC and characterization of the effects of ITPR3 expression on cellular proliferation and apoptosis. The effects of de novo ITPR3 expression on calcium signaling and liver growth were evaluated in mice. Results: ITPR3 was absent or expressed in low amounts in hepatocytes from normal liver, but was expressed in HCC specimens from three independent patient cohorts, regardless of the underlying cause of chronic liver disease, its increased expression level was associated with poorer survival. The ITPR3 gene was heavily methylated in control liver specimens but was demethylated at multiple sites in specimens of patient with HCC. Administration of a demethylating agent in a mouse model resulted in ITPR3 expression in discrete areas of the liver, and Ca2+ signalling was enhanced in these regions. In addition, cell proliferation and liver regeneration were enhanced in the mouse model, and deletion of ITPR3 from human HCC cells enhanced apoptosis. Conclusions: These results provide evidence that de novo expression of ITPR3 typically occurs in HCC and may play a role in its pathogenesis.
Databáze: OpenAIRE
Externí odkaz: