Alterações metabólicas e mitocondriais associadas à morte celular induzida por prometazina em modelo de leucemia

Autor: Medeiros, Hyllana Catarine Dias de
Přispěvatelé: Rodrigues, Tiago, Nascimento, Fábio Dupart, Arruda, Denise Costa, Lombello, Christiane Bertachini, Christoffolete, Marcelo Augusto
Jazyk: portugalština
Rok vydání: 2019
Předmět:
Zdroj: Repositório Institucional da UFABC
Universidade Federal do ABC (UFABC)
instacron:UFABC
Popis: Orientador: Prof. Dr. Tiago Rodrigues Tese (doutorado) - Universidade Federal do ABC, Programa de Pós-Graduação em Biossistemas, 2019. A leucemia mielóide crônica (LMC) é responsável por aproximadamente 20% das leucemias em adultos e tem incidência de um a dois casos a cada 100 mil habitantes entre 45 a 55 anos de idade. É um tumor ocasionado pelo acúmulo de células mielóides e em 95% dos casos por alterações genéticas em células mielóides, ocasionando a formação do gene anormal bcr-abl, conhecido como cromossomo Philadelphia. Uma das formas de tratamento dessa doença atualmente é a utilização de inibidores de tirosina-quinase (targeted therapy), porém um dos principais problemas a ser enfrentado é o surgimento de resistência aos fármacos. Atualmente, o aumento da eficácia da quimioterapia com a descoberta de novos agentes antitumorais, juntamente com as tentativas de diminuição da resistência à quimioterapia, têm sido os principais objetivos no desenvolvimento de novas terapias. A reutilização de medicamentos antigos usados para outras doenças aplicados em pacientes oncológicos (drug repurposing) compõe uma interessante estratégia terapêutica, pois é de menor custo e o tempo para sua aprovação, considerando todas as etapas necessárias, seria muito mais curto. Isso pode ajudar a fechar a lacuna crescente entre as expectativas do paciente e os orçamentos de saúde, à medida que o custo da terapia médica anticâncer aumenta. Dados da literatura têm mostrado que fármacos antipsicóticos da família das fenotiazinas são capazes de induzir a morte de células tumorais, porém os efeitos colaterais das fenotiazinas com ação antipsicótica envolvem efeitos extrapiramidais e arritmias cardíacas, o que leva à necessidade de encontrar um derivado fenotiazínico com menores efeitos colaterais e que mantenha o efeito citotóxico em células tumorais. Assim, neste trabalho estudamos o efeito da PTZ , um derivado fenotiazínico com ação predominantemente anti-histamínica, sobre o metabolismo de células leucêmicas como alternativa de drug repurposing para auxiliar no tratamento da leucemia mielóide crônica. Os resultados obtidos mostraram que a PTZ apresenta uma potente capacidade citotóxica de forma concentração dependente, não afetando significativamente células normais. Em termos mecanísticos, observa-se disfunções mitocondriais induzidas pela PTZ e a autofagia tem papel crucial na morte celular. Ainda é necessário ser feita uma investigação mais aprofundada dos mecanismos moleculares de PTZ sobre a citotoxicidade especificamente na dinâmica mitocondrial para uma melhor compreensão da mitofagia induzida por PTZ, bem como avaliar in vivo a ocorrência deste efeito antitumoral, mas ainda sim, a PTZ mostrou grande potencial para ser usado como alternativa no tratamento da leucemia mielóide crônica. Chronic myelogenous leukemia (CML) is responsible for approximately 20% of adult leukemias and has an incidence of one to two cases per 100,000 inhabitants between 45 and 55 years of age. It is a tumor caused by the accumulation of myeloid cells and in 95% of cases by genetic changes in myeloid cells, causing the formation of the abnormal gene bcr-abl, known as Philadelphia chromosome. One way of treating this disease today is the use of targeted therapy tyrosine kinase, but one of the main problems to be faced is the emergence of drug resistance. Increasing the efficacy of chemotherapy with the discovery of new antitumor agents, in conformity with attempts to decrease resistance to chemotherapy, have been the main goals in the development of new therapies. The reuse of old drugs used for other diseases in cancer patients (drug repurposing) makes an interesting therapeutic strategy, since it is cheaper and the time for its approval, considering all necessary steps, would be much shorter. This may help close the growing gap between patient expectations and health budgets as the cost of anticancer medical therapy increases. The current literature have shown that antipsychotic drugs in the phenothiazine family are capable of inducing death of tumor cells, but the side effects of antipsychotic phenothiazines involve extrapyramidal effects and cardiac arrhythmias, which leads to the need to find a phenothiazine derivative with minor side effects and maintains the cytotoxic effect on tumor cells. Thus, in this work we studied the effect of promethazine, a phenothiazine derivative with predominantly antihistaminic action, on the metabolism of leukemic cells as an alternative drug repurposing to assist in the treatment of chronic myeloid leukemia. The results showed that promethazine has a potent cytotoxic capacity in a concentration-dependent manner not significantly affecting normal cells. Mechanistically, promethazine-induced mitochondrial dysfunctions are observed and autophagy plays a crucial role in cell death. Further investigation of the molecular mechanisms of PTZ on cytotoxicity specifically in mitochondrial dynamics is required to better understand the PTZ-induced mitofagia, as well as to evaluate in vivo the occurrence of this antitumor effect, but rather promethazine as a great alternative in the treatment of chronic myeloid leukemia.
Databáze: OpenAIRE
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