Synthesis of indole derivatives with potential antimicobacterial activity

Autor: Wellington da Silva
Přispěvatelé: Marcelle de Lima Ferreira Bispo ., Anna Paola Butera, Camilo Henrique da Silva Lima
Jazyk: portugalština
Rok vydání: 2020
Zdroj: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UEL
Universidade Estadual de Londrina (UEL)
instacron:UEL
Popis: A tuberculose (TB) é uma doença infectocontagiosa grave causada pelo Mycobacterium tuberculosis. De acordo com a Organização Mundial de Saúde (OMS), a TB continua sendo uma das principais causas de morte em todo o mundo, levando cerca de 1,7 milhão de pessoas à óbito em 2016. Portanto, é de extrema urgência o desenvolvimento de novos fármacos capazes de combater eficientemente essa doença. Sendo assim, baseando-se na estrutura do indol e do 2-arilindol, que são estruturas privilegiadas (subunidades estruturais que são capazes de interagir com diferentes bioreceptores), foi realizado um planejamento estrutural a fim de se obter diferentes séries de derivados indólicos diferentemente substituídos, para então se estabelecer os pontos críticos para a atividade biológica dessa classe de substâncias frente ao M. tuberculosis por meio de um estudo de relação estrutura-atividade, bem como se identificar uma substância-líder promissora para prosseguimento dos estudos biológicos mais avançados. Para a síntese dos indois foi proposta uma rota sintética com duas etapas, onde na primeira as substâncias desejadas foram obtidas por meio da metodologia de Fischer, onde fenilidrazinas reagem com diferentes metilcetonas em ácido polifosfórico a 120 ºC. Na segunda etapa, o nitrogênio indólico (N1) foi funcionalizado com o intuito de se realizar modificações estruturais nessa posição e/ou verificar a importância do nitrogênio para a atividade biológica. Essas modificações foram realizadas através de reações de benzilação com brometo de benzila, carbamoilação com o dicarbonato de di-terc-butila (BOC2O) ou reações de benzoilação com cloreto de benzoíla, fornecendo os indóis correspondentes no caso das duas últimas. Assim, foram sintetizados sete derivados indólicos contendo substituintes alifáticos (Me e i-Bu) e aromáticos em C2, contendo ou não (H) grupos doadores (OMe) ou retiradores (Br, COOH, COOMe) de elétrons na posição 4 do anel benzênico. Além desses, outros dois indois contendo substituintes em N1 foram sintetizados, sendo um deles benzoilado e outro carbamoilado. Por fim, um derivado contendo um átomo de cloro em C5 do núcleo indólico também foi obtido com êxito. Tais substâncias foram obtidas em rendimentos globais que variaram de 0,14% a 51%, sendo que todos os indois foram caracterizados por RMN de 1H, 13C e alguns também por ponto de fusão e espectrometria de massas. Dentre as substâncias sintetizadas, o derivado carbamoilado é inédito na literatura. A grande maioria das substâncias foi avaliada frente ao M. tuberculosis e os resultados mostraram o derivado que contém em C2 = i-Bu e em N1 = H, bem como aquele que apresenta em C2 = Ph, em C5 = Cl e em N1 = H foram ativos, apresentando valores de concentração inibitória mínima de 100 e 25 µg mL-1, respectivamente. Esses podem ser considerados bons pontos de partida para a realização de novas modificações estruturais em busca de substâncias ainda mais promissoras contra a tuberculose. Tuberculosis (TB) is a serious infectious disease caused by Mycobacterium tuberculosis. According to the World Health Organization (WHO), TB remains one of the leading causes of death worldwide, leading to about 1.7 million people die in 2016. Therefore, the development of new drugs capable of effectively combating this disease is extremely urgent. Thus, based on the structure of indole and 2-arylindole, which are privileged structures (structural subunits that are capable of interacting with different bioreceptors), structural design was carried out in order to obtain different series of differently substituted indole derivatives, so as to establish the critical points for the biological activity of this class of substances against M. tuberculosis through a study of structure-activity relationship, as well as to identify a promising lead compound for the continuation of more advanced biological studies. For the synthesis of the indoles, a synthetic route with two stages was proposed, where in the first the desired substances were obtained through Fischer methodology, where phenylhydrazines react with different methyl ketones in polyphosphoric acid at 120 ºC. In the second step, the indolic nitrogen (N1) was functionalized in order to make structural changes in this position and/or verify the importance of nitrogen for biological activity. These modifications were carried out through benzylation reactions with benzyl bromide, carbamoylation with di-tert-butyl dicarbonate (BOC2O) or benzoyl reactions with benzoyl chloride, providing the corresponding indoles in the case of the last two. Thus, seven indole derivatives containing aliphatic (Me and i-Bu) and aromatic substituents at C2 position were synthesized, containing or not (H) electron donor groups (OMe) or electron withdrawing groups (Br, COOH, COOMe) at 4 position of the benzene ring. In addition to these, two other indoles containing N1 substituents were synthesized (benzoyl and carbamoyl groups). Finally, a derivative containing a chlorine atom at C5 of the indole was also successfully obtained. Such substances were obtained in global yields that varied from 0.14% to 51%, and all indoles have been characterized by 1H, 13C NMR and some also by melting point and mass spectrometry. Among the synthesized substances, the carbamoyl derivative is unreported in the literature. The vast majority of substances have been evaluated against M. tuberculosis and the results showed that the derivative it contains at C2 = i-Bu and N1 = H, as well as the one it contains at C2 = Ph, at C5 = Cl and at N1 = H were active, with minimum inhibitory concentration values of 100 and 25 µg mL-1, respectively. These findings could be considered a good starting point for carrying out new structural changes in the search of even more promising substances against tuberculosis.
Databáze: OpenAIRE
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