Synthesis of benzophenone derivatives containing 1,2,3-triazolic portions and evaluation of their cytotoxic, leishmanicide and photoprotective activities

Autor: Lima, Ângela Maria Almeida
Přispěvatelé: Santos, Marcelo Henrique dos, Teixeira, Róbson Ricardo
Jazyk: portugalština
Rok vydání: 2018
Předmět:
Zdroj: LOCUS Repositório Institucional da UFV
Universidade Federal de Viçosa (UFV)
instacron:UFV
Popis: Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior Os derivados da benzofenona, assim como os compostos triazólicos, são classes de substâncias que apresentam um amplo espectro de bioatividades e que vêm atraindo a atenção de vários grupos de pesquisa. O presente trabalho teve por objetivo sintetizar uma série de derivados da benzofenona contendo o núcleo 1,2,3-triazólico visando a avaliação de suas atividades citotóxica, fotoprotetora e leishmanicida. Para a síntese de vinte e sete derivados da benzofenona, foram empregadas reações de redução, substituição nucleofílica bimolecular, substituição nucleofílica aromática e a reação de cicloadição (C) 1,3- dipolar entre um alcino terminal (A) e uma azida orgânica (A) catalisada por cobre (Cu(I)) (reação CuAAC ou reação “click”). A reação “click”, entre diferentes azidas orgânicas e os alquinos terminais prop-2-in-1-ilóxi difenilmetano e pent-4-in-1- ilóxi difenilmetano, correspondeu à etapa chave envolvida na preparação dos derivados da benzofenona. Os compostos sintetizados foram caracterizados via espectroscopia no IV e espectroscopia de RMN de 1 H e de 13 C. Posteriormente, os derivados foram avaliados em relação à sua ação fotoprotetora. Os resultados obtidos mostraram que o composto 4-(metilbenzidrilóxi)-1-(4-nitrobenzil)-1H- 1,2,3-triazol (5k) foi aquele que apresentou a melhor atividade fotoprotetora, com fator de proteção solar contra os raios ultravioleta B (FPS-UVB) de 6,9 ± 0,53. Considerando este resultado, acredita-se que essa substância possa ser explorada futuramente como estrutura-modelo na busca por novos filtros orgânicos para serem utilizados como protetores solares. Considerando-se exemplos descritos na literatura de derivados da benzofenona que apresentam efeitos citotóxicos contra diferentes linhagens de células cancerígenas, realizou- se também uma avaliação da atividade citotóxica desses mesmos compostos contra as linhagens celulares B16F10 (melanona murino) e HL60 (leucemia). Os derivados da benzofenona contendo porção triazólica apresentaram baixa eficiência em inibir a viabilidade das linhagens celulares. O composto mais ativo correspondeu ao derivado halogenado 4-(metilbenzidrilóxi)-1-(4-iodobenzil)-1H-1,2,3-triazol (5g) inibindo a viabilidade de ambas linhagens celulares avaliadas em cerca de 40% na concentração de 100 μmol L -1 . Com respeito aos ensaios de avaliação da atividade leishmanicida contra Leishmania infantum chagasi, os compostos triazólicos demonstraram, de modo geral, baixa toxicidade contra a forma promastigota do parasito. Os mais ativos foram as benzofenonas 4-(3- propilbenzidrilóxi)-1-(4-fluorobenzil)-1H-1,2,3-triazol (6c), 4-(3- propilbenzidrilóxi)-1-(4-metoxibenzil)-1H-1,2,3-triazol (6i), 4-(3- (propilbenzidrilóxi)-1-(3-metilbenzil)-1H-1,2,3-triazol propilbenzidrilóxi)-1-(4-metilbenzil)-1H-1,2,3-triazol (6j), (6k) que e 4-(3- apresentaram atividades superiores ao fármaco anfotericina B (controle positivo) quando avaliados contra formas promastigotas de L. infatum chagasi. Além disso, observou-se também que associações dos derivados triazólicos 4- (metilbenzidrilóxi)-1-(4-metoxibenzil)-1H-1,2,3-triazol (5i), 4-(metilbenzidrilóxi)-1- (4-isopropilbenzil)-1H-1,2,3-triazol trifluorometoxibenzil)-1H-1,2,3-triazol metilbenzil)-1H-1,2,3-triazol (5l) (5h), (5m), apresentaram 4-(metilbenzidrilóxi)-1-(4- 4-(metilbenzidrilóxi)-1-(4- importantes atividades leishmanicida, sendo aquelas constituídas constituídos pelos grupos (5i + 5h), (5i + 5m + 5l) e (5i + 5m + 5h) as que demonstraram percentuais de inibição mais pronunciados contra a forma amastigota do parasito. Benzophenones and triazoles are groups of compounds that present a variety of biological activities and that have attracted the attention of several research groups. The present investigation aimed to synthesize a series of benzophenone derivatives bearing 1,2,3-triazolic functionalities and evaluate their cytotoxic, photoprotection, and leishmanicide activity. The synthesis of twenty seven derivatives was achieved using reduction, bimolecular nucleophilic substitution, aromatic nucleophilic substitution, and the copper(I)-catalyzed alkyne-azide cycloaddition (CuAAC reaction also known as “click” reaction). The “click reaction” between several azides and the terminal alkynes ((prop-2-yn-1- yloxy)methylene)dibenzene and ((pent-4-yn-1-yloxy)methylene)dibenzene corresponded to the key step involved in the preparation of benzophenone derivatives. The prepared compounds were characterized via IR and NMR ( 1 H and 13 C) spectroscopic techniques. Subsequently, the photoprotection activity of the compounds was evaluated. It was found that the most active compound, namely 4-((benzhydryloxy)methyl)-1-(4-nitrobenzyl)-1H-1,2,3-triazole (5k), presented sunprotection factor against ultraviolet B radiation (UVB-SPF) equal to 6.9 ± 0.53. Considering this result, it is considered that this compound may represent a model structure to be explored toward the development of new sun protecting agents. In view of several reports concerning the cytotoxicity of benzophenones, the cytotoxic activity of the derivatives was assessed against HL60 and B16F10 cell lines. In general, the benzophenone derivatives presented low efficiency in inhibiting cell viability. The compound 4((benzhydryloxy)methyl)- 1-(4-iodobenzyl)-1H-1,2,3-triazole (5g) was the most active inhibiting approximately 40% of cell viability of both cell lines at 100 μmol L -1 . Concerning the evaluation of the leishmanicide activity of the compounds against Leishmania infantum chagasi, it was found that, in general, the benzophones derivatives presented low efficiency against the promastigote form of the parasite. Exceptions to this generalization are the substances 4-(3-(benzhydryloxy)propyl)- 1-(4-fluorobenzyl)-1H-1,2,3-triazole (6c), 4-(3-(benzhydryloxy)-1-(4- methoxybenzyl)-1H-1,2,3-triazole (6i), 4-(3-(benzhydryloxy)-1-(3-methylbenzyl)- 1H-1,2,3-triazole (6j), and 4-(3-(benzhydryloxy)-1-(4-methylbenzyl)-1H-1,2,3- triazole (6k) which presented superior activity than ampothericin B (positive control) when evaluated against the promastigote form. In addition, it was noticed that the association among the triazolic compounds 4((benzhydryloxy)methyl)-1-(4- methoxybenzyl)-1H-1,2,3-triazole (5i), 4((benzhydryloxy)methyl)-1-(4- isopropylbenzyl)-1H-1,2,3-triazole (5h), 4((benzhydryloxy)methyl)-1-(4- trifluoromethoxybenzyl)-1H-1,2,3-triazole (5m), 4((benzhydryloxy)methyl)-1-(4- methylbenzyl)-1H-1,2,3-triazole (5l) displayed significant leishmanicide activity against the amastigote form. The associations composed by (5i + 5h), (5i + 5m + 5l) e (5i + 5m + 5h) were the ones that presented the most pronounced effects on the amastigote form of the parasite.
Databáze: OpenAIRE
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