Síntese e avaliação das atividades citotóxica e leishmanicida de cinamatos derivados da vanilina

Autor: Silva, Bianca Ferreira da
Přispěvatelé: Teixeira, Róbson Ricardo
Jazyk: portugalština
Rok vydání: 2018
Předmět:
Zdroj: LOCUS Repositório Institucional da UFV
Universidade Federal de Viçosa (UFV)
instacron:UFV
Popis: Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior Os produtos naturais e seus derivados servem de inspiração para a prospecção e desenvolvimento de novos fármacos. Dentre a miríade de produtos naturais conhecidos, a vanilina e o ácido cinâmico (juntamente com seus derivados) são classes de compostos que apresentam um amplo espectro de bioatividades, atraindo a atenção de vários grupos de pesquisa. Uma estratégia muito utilizada para a obtenção de compostos que exibem atividade farmacológica é a hibridação molecular. O presente trabalho teve por objetivo sintetizar uma série de novos compostos híbridos entre a vanilina e derivados do ácido cinâmico e avaliar suas atividades citotóxica e leishmanicida. Para a síntese dos ésteres cinamatos derivados da vanilina, inicialmente realizou-se a preparação de diferentes derivados do ácido cinâmico, utilizando a reação de Condensação de Knoevenagel entre o ácido malônico e diferentes aldeídos benzílicos. Os ácidos foram obtidos com rendimentos variando de 59%-82%. Em seguida, a metodologia chave empregada para a obtenção dos ésteres consistiu na reação de Esterificação de Steglich entre a vanilina e os diferentes derivados do ácido cinâmico. Assim, um total de seis cinamatos (compostos 6-11) foram obtidos com rendimentos variando de 54%-99%. Uma segunda série de cinamatos foi obtida (ésteres 12-16) via redução do grupo formila dos compostos 6-8, 10 e 11. Todos os compostos sintetizados foram caracterizados via espectroscopia no IV e espectroscopia de RMN de 1 H e de 13 C. Os cinamatos sintetizados tiveram seus efeitos citotóxicos avaliados contra as linhagens de células cancerígenas melanoma metastático murino (B16F10) e adenocarcinoma de mama (MDA-MB-231). Em geral, os compostos foram mais ativos contra a linhagem B16F10, sendo os compostos (E)- 4-fluorocinamato de 4-hidroximetil-2-metoxifenila (13), (E)-4-bromocinamato de 4- hidroximetil-2-metoxifenila (14) e (E)-4-clorocinamato de 4-hidroximetil-2-metoxifenila (15) os mais ativos, inibindo a viabilidade celular em cerca de 50% na concentração de 100 μmol L -1 . A avaliação da atividade leishmanicida dos cinamatos derivados da vanilina contra a forma promastigota de Leishmania amazonensis mostrou que os compostos inibiram a viabilidade celular dos parasitos com diferentes graus de eficiência, destacando-se o derivado (E)-4-bromocinamato de 4-formil-2-metoxifenila (8), que foi o composto mais ativo (IC 50 10,8 μmol L -1 ) e aquele que também apresentou maior índice de seletividade (IS = 11,5). Os resultados obtidos com relação à avaliação biológica apontam para o fato de que as substâncias sintetizadas neste trabalho podem ser consideradas úteis como estruturas-modelo para a pesquisa e desenvolvimento de novos fármacos para a terapêutica do câncer e das leishmanioses. Natural products and their derivatives are an important source of organic compounds which are useful for the research and development of pharmaceutical drugs. Among a plethora of natural substances, vanillin and cinnamic acid (and their derivatives) have received attention of several research groups due to their various biological activities. In the search for new compounds endowed with pharmacological activities, a strategy that has been used is the molecular hybridization, which is based on the combination of two or more known bioactive pharmacophoric fragments by appropriate fusion into a single hybrid molecule. Within this context, the purpose of the present investigation was to synthesize new molecular hybrids from vanillin and cinnamic acid derivatives and evaluate their cytotoxic and leishmanicide activities. The synthesis of the hybrids started with the preparation of cinnamic acid derivatives which were obtained in 59%-82% yields via Knoevenagel condensation of malonic acid and different aldehydes. Then, the cinnamic acid derivatives were coupled with vanillin, using the Steglich esterification, affording six cinnmates (compounds 6-11) in 54%-99% yields. Another series of cinnamates (esters 12-16) were prepared by reducing of the formil group of compounds 6-8, 10, and 11. All the synthesized compounds were characterized via NMR ( 1 H and 13 C) and IR spectroscopic techniques. Once synthesized, the cinnamates had their cytotoxic and leishmanicide activities evaluated. Concerning cytotoxic effects, the compounds were acessed against the cell lines B16F10 (murine metastatic melanome) and MDA-MB-231 (human breast adenocarcinoma). As a general trend, the B16F10 cell line was more sensitive to the evaluated compounds than MDA-MB-231. The cinnamates (E)-4-hydroxymethyl-2-methoxy phenyl 4-fluoro cynnamate (13), (E)-4- hydroxymethyl-2-methoxy phenyl 4-bromo cynnamate (14), and (E)-4-hydroxymethyl- 2-methoxy phenyl 4- chlorocynnamate (15) were the most active substances inhibiting around 50% of B16F10 cell viability at 100 μmol L -1 . The evaluation of the leishmanicide activitiy of the cinnamates against the promastigote form of Leishmania amazonensis revealed that the compounds are capable of interfering with parasite proliferation with different degrees of efficiency. In this regard, compound (E)-4-formyl-2-methoxy phenyl 4-bromo cynnamate (8) was the most potent derivative (IC 50 = 10.8 μmol L -1 ) and also presented the highest selective index (SI = 11.5). Taken together, the results point to the fact that cinnamates derived from vanillin can be a useful scaffold toward the development of new chemical agents to the treatment of cancer and leishmaniasis.
Databáze: OpenAIRE
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