Effects of AT1 receptor blockers on adipocyte and pancreatic islet: morphofunctional benefits in murine model of diet-induced obesity

Autor: Nunes, Francielle Graus Frazão
Přispěvatelé: Souza-Mello, Vanessa de, Lacerda, Márcia Barbosa águila Mandarim de, Daleprane, Júlio Beltrame, Trevenzoli, Isis Hara, Sarmento, Isabele Bringhenti
Jazyk: portugalština
Rok vydání: 2018
Předmět:
Zdroj: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UERJ
Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ)
instacron:UERJ
Popis: Submitted by Boris Flegr (boris@uerj.br) on 2021-01-05T18:08:24Z No. of bitstreams: 1 Francielle Graus Frazao Nunes Tese completa.pdf: 4356504 bytes, checksum: 75778ab08fc8cc2bfab54dd215331775 (MD5) Made available in DSpace on 2021-01-05T18:08:24Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Francielle Graus Frazao Nunes Tese completa.pdf: 4356504 bytes, checksum: 75778ab08fc8cc2bfab54dd215331775 (MD5) Previous issue date: 2018-02-22 Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior The present study aimed to evaluate AT1 receptor blockers on the formation of beige adipocytes, adipocyte remodeling in subcutaneous white adipose tissue with a focus on the expression of thermogenic genes; and the effects of lonsartan (a pure BRA) and telmisartan (dual BRA, PPAR-gamma partial agonist), focusing on islet remodeling, glucose detection via the Akt-FOXO1 and PDX1 pathway in a diet-induced obesity model. C57BL/6 mice were fed a standard chow (C; 10 % lipids) or a high-fat diet (HF; 50 % lipids) for 10 weeks. Then, treatment started with Telmisartan (T) or Losartan (L), forming the following groups: C, C-L, C-T, HF, HF-L, and HF-T. Treatment lasted 5 weeks. Pair feeding (PF) groups were carried out with telmisartan treated groups (C-T/PF and HF-T/PF) to isolate the effects of the treatment. Biochemical, morphometrical, stereological and molecular approaches were used to evaluate the outcomes. Differences between groups were tested with one-way ANOVA and Holm-Sidak post-test. The HF diet elicited overweight, insulin resistance, hypertension, adipocyte hypertrophy, great alpha and beta-cell masses. Despite tackling the majority of the alterations, losartan did not reduce fasting glycaemia as telmisartan did. In the adipose tissue, HF-L group presented greatest energy expenditure among the groups along with the presence UCP1 positive multilocular adipocytes with enhanced PGC1-alpha and PRDM16 mRNA levels, indicating a significant potential for mitochondrial biogenesis and adaptive thermogenesis, besides the induction of beige adipocytes within the subcutaneous fat. Suitable insulin levels and preserved endocrine pâncreas structure are correlated to adequate AKT-FOXO1 pathway functioning in HF-L animals. Conversely, telmisartan yielded enhanced PDX1 and GLP-1 islet expression along with greater GLP-1 levels, with the consequent better islet glucose sensing and uptake. Greater islet vascularisation coupled with reduced apoptosis and macrophage infiltration seems to underlie the beneficial findings in both treatments. Our results show compelling evidence that losartan countered diet-induced obesity in mice by enhancing energy expenditure through beige adipocytes induction. Reduced body mass, increased insulin sensitivity, decreased adipocyte size and marked expression of UCP1 by ectopic multilocular adipocytes support these findings. The use of losartan as a coadjutant medicine to tackle obesity and its related disorders merits further investigation. Additional telmisartan effects include restoration of body mass, with no influence of energy intake, coupled with normal glycaemia. However, both ARBs yielded reduced apoptosis and islet preservation. O presente estudo teve como objetivo avaliar os bloqueadores do receptor AT1 quanto a formação de adipócitos bege, remodelamento de adipócitos no tecido adiposo branco subcutâneo com foco na expressão de genes termogênicos; e os efeitos da lonsartana (um BRA puro) e telmisartana (BRA dual, agonista parcial PPAR-gama), com enfoque no remodelamento das ilhotas, na detecção de glicose através da via Akt-FOXO1 e PDX1 em um modelo de obesidade induzido por dieta. Camundongos C57BL / 6 foram alimentados com uma comida controle (C, 10% de energia de lipídios) ou uma dieta rica em gordura (HF, 50% de energia de lípidos) por 10 semanas. Então, o tratamento foi iniciado com Telmisartana (T) ou Losartana (L), formando os seguintes grupos: C, C-L, C-T, HF, HF-L e HF-T. O tratamento durou 5 semanas. Os grupos Pair feeding (PF) foram realizados com grupos tratados com telmisartana (C-T/PF e HF-T/PF) para isolar os efeitos do tratamento. As abordagens bioquímicas, morfométricas, estereológicas e moleculares foram utilizadas para avaliar os resultados. As diferenças entre os grupos foram testadas com ANOVA de um fator e pós teste de Holm-Sidak. A dieta HF provocou excesso de peso, resistência à insulina, hipertensão, hipertrofia de adipócitos, aumento das massas de células alfa e beta. Apesar de abordar a maioria das alterações, a losartana não reduziu a glicemia de jejum como fez a telmisartana. No tecido adiposo, o grupo HF-L apresentou maior gasto energético entre os grupos, juntamente com a presença de adipócitos multiloculares positivos para UCP1 com níveis aumentados de mRNA de PGC1-alfa e PRDM16, indicando um potencial significativo para biogênese mitocondrial e termogênese adaptativa, além da indução de adipócitos bege dentro da gordura subcutânea. Os níveis adequados de insulina e a estrutura preservada do pâncreas endócrino estão correlacionados ao funcionamento adequado da via AKT-FOXO1 em animais HF-L. Por outro lado, a telmisartan produziu uma melhora da expressão de PDX1 e GLP-1 na ilhota, juntamente com níveis maiores de GLP-1, com conseqüente melhoria da detecção e absorção de glicose pelas ilhotas. Uma maior vascularização da ilhota, juntamente com a apoptose reduzida e infiltração de macrófagos, parece estar subjacente aos achados benéficos em ambos os tratamentos. Nossos resultados mostram evidências convincentes de que a losartana respondeu a obesidade induzida pela dieta em camundongos, aumentando o gasto de energia através da indução de adipócitos bege. A massa corporal reduzida, o aumento da sensibilidade à insulina, a diminuição do tamanho dos adipócitos e a expressão de UCP1 por adipócitos multiloculares ectópicos apoiam esses achados. O uso da losartana como um medicamento coadjuvante para combater a obesidade e seus distúrbios relacionados merece uma investigação mais aprofundada. Outros efeitos de telmisartana incluem restauração da massa corporal, sem influência da ingestão energética, juntamente com glicemia normal, no entanto, ambos os BRAs produziram redução da apoptose e preservação das ilhotas.
Databáze: OpenAIRE
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