Investigação do uso de micro-ondas/solventes eutéticos profundos na síntese de espiro 1,3,4-tiadiazolinas derivadas da isatina

Autor: Castro, Aleff Cruz de
Přispěvatelé: Lima Júnior, Claudio Gabriel
Jazyk: portugalština
Rok vydání: 2021
Předmět:
Zdroj: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFPB
Universidade Federal da Paraíba (UFPB)
instacron:UFPB
Popis: Compounds with an oxindolic nucleus have consolidated importance in the literature due to their therapeutic potential, as well as 1,3,4-thiadiazolin compounds, which are also explored in several pharmacological applications. In the field of green chemistry, the alternative methodology proposed here aims to minimize the use of conventional and toxic solvents, as well as the amount of the acetylating agent used in the synthesis of 1,3,4-thiadiazoline nucleus. Due to effective thermal management, microwave-assisted reactions are widely applied to obtain spirocompounds, as well as the use of eutetic solvents that also allow the exploration of one-pot multicomponent reactions. The combination of these two factors minimizes the number of steps involved in the process and, consequently, its cost. The work considers two groups of isatin derivatives, the first of which is constituted by twelve monomeric spirocyclic compounds based on isatin/thiadiazoline, whose obtainment is already reported through a two-step synthesis. Thus, the use of five deep eutetic solvents (DES) based on different organic acids, as solvent/catalyst in obtaining spiro compounds was explored. The optimization of the reaction conditions indicated the use of DES choline chloride/oxalic acid under microwave irradiation at 100 ºC as suitable conditions for the synthesis. The results obtained for the monomers, characterized by conventional physical methods (IR, 1H and 13C NMR), demonstrated the applicability of the protocol to all compounds, reaching yields of up to 79%. Spiros derived from N-methylisatin, 5,7-dichloroisatin and N-allyl 5,7-dichloroisatin showed the best yields. Several compounds in this series maintained their yields practically unchanged, enabling the use of one-pot synthesis as an alternative faster, cleaner, and more economical. All the synthesized spirocycles showed signals in 1H and 13C NMR consistent with the proposed structures. The second group studied consists of six (unpublished) spirocyclic dimers that were initially synthesized from a two-step reaction (obtaining thiosemicarbazones and conversion to spiro thiadiazolines) to establish a comparison parameter with the results obtained via the one-pot reaction. Bis-isatins with different spacers and substituents on the aromatic ring (obtained with a yield of 73%–97%) were used to obtain the dimeric thiosemicarbazones via microwave irradiation at reaction times of 30-40 min, with yields 65%– 82%. After its isolation, further cyclization by acetylation with acetic anhydride to generate the desired spirocompounds under microwave irradiation for 30 min, resulted in 30%–57% yields. The use of the one-pot methodology for these dimeric compounds, based on the optimal conditions, showed less effective compared to the monomers, so that only two compounds showed yields close to those obtained by the two-step route. Mono and dichlorinated dimers showed significantly lower yields (8%-13%), indicating the need to explore specific reaction conditions based on the use of DES and microwaves that maximize the obtainment of these compounds. Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES Compostos dotados do núcleo oxindólico têm sua importância consolidada na literatura em virtude do seu potencial terapêutico, assim como os compostos 1,3,4-tiadiazolinicos, que são também explorados em diversas aplicações farmacológicas. No âmbito da Química Verde, a metodologia alternativa aqui proposta visa a minimização da utilização de solventes convencionais e tóxicos, bem como a equivalência do agente acetilante utilizado na síntese de núcleo 1,3,4-tiadiazolina. Devido ao gerenciamento térmico efetivo, as reações assistidas por micro-ondas são amplamente aplicadas na obtenção de espirocompostos, assim como a utilização dos solventes eutéticos que também permitem a exploração de reações multicomponentes one-pot. A combinação destes dois fatores minimiza o número de etapas envolvidas no processo e, consequentemente, o seu custo. O trabalho leva em consideração dois grupos de derivados de isatina, sendo o primeiro deles constituído por doze compostos espirocíclicos monoméricos baseados em isatina/tiadiazolina, cuja obtenção já é relatada através de síntese em duas etapas. Baseando-se nisso, explorou-se a utilização de cinco solventes eutéticos profundos (DES), compostos por diferentes ácidos orgânicos, como solvente/catalisador na obtenção dos compostos espiro. A otimização das condições reacionais apontou a utilização do DES cloreto de colina/ácido oxálico sob irradiação por micro-ondas a 100 ºC como condição adequadas para a síntese. Os resultados obtidos para os monômeros, devidamente caracterizados por métodos físicos convencionais (IV, RMN 1H e 13C), demonstraram aplicabilidade do protocolo a todos os compostos, atingindo rendimentos de até 79%. Os espiros derivados de N-metil-isatina, 5,7-dicloroisatina e N-alil 5,7-dicloroisatina apresentaram os melhores rendimentos, entretanto, vários compostos desta série mantiveram os seus rendimentos praticamente inalterados, viabilizando a utilização da síntese one-pot como alternativa mais rápida, limpa e econômica. Todos os espirociclos sintetizados apresentaram sinais em RMN 1H e 13C condizentes com as estruturas propostas. O segundo grupo estudado é constituído por seis dímeros espirocíclicos inéditos que foram inicialmente sintetizados a partir de uma reação em duas etapas (obtenção das tiossemicarbazonas e conversão a espiro tiadiazolinas) para estabelecer um parâmetro de comparação com os resultados obtidos via reação one-pot. Utilizou-se bis-isatinas com diferentes espaçadores e substituintes no anel aromático (obtidas com rendimento de 73%–97%) para obtenção das tiossemicarbazonas diméricas via irradiação por micro-ondas em tempos reacionais de 30 a 40 min, com rendimentos 65%–82%. Após seu isolamento, a posterior ciclização por acetilação com anidrido acético para gerar os espirocompostos desejados sob irradiação micro-ondas por 30 min resultou em rendimentos de 30%–57%. A utilização da metodologia one-pot para estes compostos diméricos, baseando-se nas condições ótimas, mostrou-se menos efetiva em comparação ao monômeros, de modo que apenas dois compostos apresentaram rendimentos próximos aos obtidos pela rota em duas etapas. Os dímeros mono e diclorados, por sua vez, apresentaram rendimentos expressivamente mais baixos (8%–13%), apontando a necessidade da exploração de condições reacionais específicas baseadas na utilização de DES e micro-ondas, que maximizem a obtenção destes compostos.
Databáze: OpenAIRE
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