Role of a semisynthetic derivative of [6]-gingerol (SSi6) in cell death and antimetastatic effects in triple negative breast cancer: in vitro and in vivo studies
| Autor: | Dulcey, Liany Johanna Luna |
|---|---|
| Přispěvatelé: | Cominetti, Márcia Regina |
| Jazyk: | portugalština |
| Rok vydání: | 2021 |
| Předmět: |
Efeitos citotóxicos
Progressão metastática Modelos xenográficos Cytotoxic effects Composto semissintético Semisynthetic compound Xenograft models Triple-negative breast cancer CIENCIAS DA SAUDE CIENCIAS BIOLOGICAS Autophagy and apoptosis BIOQUIMICA::BIOLOGIA MOLECULAR [CIENCIAS BIOLOGICAS] Câncer de mama triplo negativo Autofagia e apoptose Metastatic progression |
| Zdroj: | Repositório Institucional da UFSCAR Universidade Federal de São Carlos (UFSCAR) instacron:UFSCAR |
| Popis: | Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) Nowadays, the development of new drugs/compounds to combat breast cancer is one of the main challenges of this research area. Among the different subtypes of this disease, triple negative breast cancer (TNBC) is considered the most aggressive and the one with the worst prognosis, since it has no specific therapeutic target. In this regard, the development of potential antitumor drug candidates for the treatment of this subtype is a major clinical and research challenge. Thus, in the first chapter of this thesis, the in vitro selective cytotoxic effect of SSi6 on the triple negative breast cell line MDA-MB-231 was shown. Unlike its natural homologue [6]-gingerol (6G), this new compound induced cell death by activation of two processes, autophagy (initial activation upon treatment) and caspase-independent apoptosis (late induction upon treatment), promoted by the generation of reactive oxygen species. This strategy of inducing combined mechanisms of cell death, is an interesting alternative for the treatment of triple negative tumors resistant to drugs that induce canonical apoptosis. Given this promising activity, in the second chapter the antitumor and antimetastatic effects of SSi6 on MDA-MB-231 cells in xenograft models were investigated. First, it was demonstrated that SSi6 does not cause toxic effects in vivo, shown mainly by monitoring the body weight of mice and by hematological and histological parameters. In the orthotopic xenograft model, SSi6 (15 mg/kg) slowed down the growth of the primary tumor, as well as the metastatic progression from axillary lymph nodes to the lungs. Finally, in the second xenograft model with resection of the primary tumor, the SSi6 was confirmed to block the progression of metastases from axillary lymph nodes to the lungs and other visceral organs. Taken together, the results demonstrate that SSi6 is a promising compound to be investigated in other preclinical models, which would allow its future application in clinical trials as a single or complementary therapy for the treatment of TNBC. Na atualidade, o desenvolvimento de novos fármacos/compostos para o combate do câncer de mama é um dos principais desafios desta área de pesquisa. Entre os diferentes subtipos desta doença, o câncer de mama triplo negativo (CMTN) é considerado o mais agressivo e o de pior prognóstico, visto que não tem um alvo terapêutico específico. Neste sentido, o desenvolvimento de potenciais candidatos a medicamentos antitumorais para o tratamento deste subtipo é um dos maiores desafios clínicos e de pesquisa. Assim, no primeiro capítulo desta tese, foi mostrado o efeito citotóxico seletivo in vitro do SSi6 na linhagem triplo negativa de mama MDA-MB-231. Ao contrário do seu homólogo natural o [6]-gingerol (6G), este novo composto induziu a morte celular pela ativação de dois processos, a autofagia (ativação inicial ao tratamento) e a apoptose independente das caspases (indução tardia ao tratamento), promovidas pela geração de espécies reativas de oxigênio (ERO). Esta estratégia de induzir mecanismos combinados de morte celular é uma alternativa interessante para o tratamento de tumores triplo negativos resistentes às drogas que induzem a apoptose canônica. Dada esta atividade promissora, no segundo capítulo foram investigados os efeitos antitumorais e antimetastáticos do SSi6 nas células MDA-MB-231 em modelos xenográficos. Primeiro, foi demostrado que o SSi6 não provoca efeitos tóxicos in vivo, evidenciado principalmente pelo monitoramento do peso corporal dos camundongos e por parâmetros hematológicos e histológicos. No modelo xenográfico ortotópico, o SSi6 (15 mg/kg) retardou o crescimento do tumor primário, como também a progressão metastática dos linfonodos axilares para os pulmões. Finalmente, no segundo modelo xenográfico com ressecção do tumor primário, foi confirmado que o SSi6 bloqueia a progressão das metástases dos linfonodos axilares para os pulmões e outros órgãos viscerais. Tomados em conjunto, os resultados demostram que o SSi6 é um composto promissor a ser investigado em outros modelos pré-clínicos, o que permitiria no futuro sua aplicação em ensaios clínicos como terapia simples ou combinada para o tratamento do CMTN. 18/05594-0 19/12607-3 |
| Databáze: | OpenAIRE |
| Externí odkaz: |
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