Microenvironments and immune sensors in the gut: homeostasis and inflammation

Autor: Maria Cecília Campos Canesso
Přispěvatelé: Ana Maria Caetano de Faria, Sérgio Costa Oliveira, Daniel de Souza Mucida, Marcelo Bozza, Alessandra Filardy, Ricardo Tostes Gazzinelli, Luis Henrique Franco
Jazyk: portugalština
Rok vydání: 2018
Předmět:
Zdroj: Repositório Institucional da UFMG
Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG)
instacron:UFMG
Popis: CNPq - Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico O tecido linfoide associado à mucosa intestinal enfrenta o desafio de tolerar antígenos da dieta e da microbiota enquanto exclui ou elimina os patógenos gastrointestinais. Interações não reguladas entre os antígenos luminais e essas células imunes no intestino podem levar a doenças graves, como alergia alimentar, doença celíaca e doenças inflamatórias intestinais (IBD). Este estudo abordou como as respostas imunes nos diferentes microambientes do intestino bem como os seus sensores afetam a homeostase intestinal. Descrevemos aqui duas maneiras distintas pelas quais o sistema imune mantém a homeostase intestinal: através da compartimentalização das respostas imunes específicas em microambiente intestinais distintos, e por sensores imunológicos capazes de detectar componentes presentes no ambiente intestinal. Demonstramos que os linfonodos mesentéricos (mLNs) são imunologicamente únicos de acordo com o segmento intestinal funcional que eles drenam. As assinaturas gênicas de células estromais e dendríticas, bem como a polarização de células T contra o mesmo antígeno luminal diferiram entre mLNs ao longo do intestino, sendo os mLNs que drenam do intestino delgado proximal mais tolerogênicos e os mLNs distais ambientes mais pró-inflamatórios. Essa dicotomia compartimentalizada pode ser perturbada por infecção duodenal, remoção cirúrgica de mLNs distais selecionados ou liberação de antígeno ectópico, impactando as respostas imunes. Com relação à percepção dos ambientes intestinais, mostramos que o STING, sensor de dinucleotídeos cíclicos e adaptador de receptores de DNA intracelular, é ativado também por produtos liberados pela microbiota. A ausência de STING leva a defeitos em mecanismos de proteção da mucosa intestinal, como menor produção de muco e níveis de IgA secretória, frequências alteradas de IELs e ILCs além de impactar a composição da microbiota intestinal para um perfil mais pró-inflamatório. O STING é ainda importante para desenvolvimento e função de células Treg, sendo os camundongos STING-/- mais susceptíveis à colite e infeção bacteriana entérica. Dessa forma, distúrbios dos microambientes intestinais bem como a ausência de sensores desses ambientes, como o STING, influenciam as respostas imunes nesses locais e podem levar a condições inflamatórias e susceptibilidades a doenças. The gut-associated lymphoid tissue faces the challenge of tolerating foreign nutrients and the symbiotic microbiome while excluding or eliminating gastrointestinal pathogens. Unregulated interactions between luminal antigens and the immune cells at the intestinal mucosa can lead to severe diseases such as food allergy, Celiac disease and inflammatory bowel diseases. This study addressed how immune responses in different gut microenvironments as well as their sensors affect intestinal homeostasis. We observed that the maintenance of intestinal homeostasis can be achieved in at least two different ways: through the compartmentalization of the specific immune responses to each distinct intestinal microenvironment, and by the immunological sensors of the components present in the intestinal environment. Herein we report that mesenteric lymph nodes (mLNs) are immunologically unique according to the functional gut segment they drain. Stromal and dendritic cell gene signatures as well as adaptive T cell polarization against the same luminal antigen differed between mLNs along the intestine, the proximal small intestine–draining mLNs preferentially giving rise to tolerogenic and the distal mLNs to pro-inflammatory T cell responses. This compartmentalized dichotomy could be perturbed by duodenal infection, surgical removal of select distal mLNs or ectopic antigen delivery, impacting immune responses. Regarding the perception of the intestinal environment, we show that STING, a cyclic dinucleotide sensor and adaptor molecule for intracellular DNA receptors, is also activated by microbiota products. The absence of STING leads to defective protective mechanisms of intestinal mucosa, such as lower mucus production and secretory IgA levels, altered frequencies of IELs and ILCs, besides impacting the composition of the intestinal microbiota toward a more pro-inflammatory profile. STING is also important for the development and function of Treg cells, being STING-/- mice more susceptible to colitis and enteric bacterial infection. Therefore, disorders of the intestinal microenvironments as well as the absence of these environments’ sensors, in this case of STING, influence the immune responses in these places and can lead to inflammatory conditions and higher susceptibility to diseases.
Databáze: OpenAIRE
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