Síntese e avaliação farmacológica de novos derivados benzofenônicos como candidatos a fármacos anti-inflamatórios
| Autor: | JANUÁRIO, Jaqueline Pereira |
|---|---|
| Přispěvatelé: | SANTOS, Marcelo Henrique dos, DIAS, Danielle Ferreira, SANTOS, Thiago Corrêa dos, SANTOS, Mário Ferreira Conceição, LEAL, Daniel Henrique Soares, SILVA, Claudinei Alves da |
| Jazyk: | portugalština |
| Rok vydání: | 2017 |
| Předmět: | |
| Zdroj: | Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UNIFAL Universidade Federal de Alfenas (UNIFAL) instacron:UNIFAL |
| Popis: | A inflamação é uma reação do organismo a uma infecção ou lesão dos tecidos, na qual células são acionadas e agem no sentido de inativar ou destruir microrganismos invasores, e iniciar o processo de reparação tecidual. Várias doenças têm sido associadas à inflamação, o que desperta o grande interesse pela busca de fármacos anti-inflamatórios. O cetoprofeno, um fármaco da classe dos anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs), possui em sua estrutura o núcleo benzofenônico e tem sua ação na inibição da síntese de prostaglandinas, sendo conhecido por sua dupla ação sobre as isoformas da ciclo-oxigenase, COX-1 e COX-2. A retirada do mercado de fármacos anti-inflamatórios que apresentavam efeitos colaterais severos deixou evidente a necessidade da busca por novas substâncias que apresentem um número de efeitos colaterais reduzido. Diante dos bons resultados obtidos de estudos anteriores com benzofenonas naturais e sintéticas na avaliação anti-inflamatória somada à estrutura do cetoprofeno, planejou-se a síntese de novas benzofenonas. Nesse trabalho é descrita a síntese e caracterização de 43 derivados, sendo 19 inéditos. As benzofenonas 1g-1i foram obtidas por reação de acilação de Friedel-Crafts, e a benzofenona 1j obtida por oxidação. Os derivados 2a-j, 4a-f e 5a-f foram obtidos em condições semelhantes pela reação das benzofenonas com tiossemicarbazida, cloridrato de semicarbazida e bicarbonato de aminoguanidina, respectivamente. Além disso, é descrita também a síntese de derivados heterocíclicos tiazólicos (3a-j) por reação de ciclização intramolecular. O derivado 6 foi obtido por reação de substituição radicalar com 4-metilbenzofenona e N-bromosuccinimida e foi utilizado como substrato para obtenção dos derivados imidazólico 7 e azídico 8. A reação do derivado 8 com 4 alcinos diferentes em condições adequadas possibilitou a obtenção de 4 novos derivados triazólicos de benzofenona, obtidos por reações de cicloadição “click”. Todos os derivados foram submetidos à avaliação da atividade anti-inflamatória pelo teste de edema de orelha em camundongo induzido por óleo de cróton e pela avaliação de recrutamento de neutrófilo. Os derivados tiazólicos apresentaram um efeito potente em termos de redução do edema de orelha. Além disso, os derivados 2e, 3a e 3c inibem concomitantemente o edema de orelha e o recrutamento de neutrófilos. Com isso, esses derivados com propriedade anti-inflamatória dupla mostraram um mecanismo de ação que difere dos anti-inflamatórios usuais. As substâncias com este mecanismo de ação podem ter maior eficácia e menos efeitos colaterais do que os anti-inflamatórios comerciais. Inflammation is a reaction of the body to infection or tissue damage, in which cells are triggered and act in the direction of inactivate or destroy invading microorganisms, and initiate the tissue repair process. Several diseases have been associated with inflammation, which arouses great interest in the search for anti-inflammatory drugs. Ketoprofen, a nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID), has the benzophenonic nucleus in its structure and has its action in inhibiting the synthesis of prostaglandins, being known for its dual action on cyclooxygenase isoforms, COX -1 and COX-2. The withdrawal from the market of antiinflammatory drugs that had severe side effects made evident the need for the search for new substances that have a reduced number of side effects. In view of the good results obtained from previous studies with natural and synthetic benzophenones in the anti-inflammatory evaluation added to the ketoprofen structure, the synthesis of new benzophenones was planned. In this work the synthesis and characterization of 43 derivatives are described, of which 19 are unpublished. Benzophenones 1g-1i were obtained by Friedel-Crafts acylation reaction, and benzophenone 1j obtained by oxidation. The derivatives 2a-j, 4a-f and 5a-f were obtained under similar conditions by the reaction of benzophenones with thiosemicarbazide, semicarbazide hydrochloride and aminoguanidine bicarbonate, respectively. In addition, the synthesis of thiazole heterocyclic derivatives (3a-j) is also described by intramolecular cyclization reaction. Derivative 6 was obtained by radical substitution reaction with 4- methylbenzophenone and N-bromosuccinimide and was used as substrate to obtain the imidazole derivatives 7 and azide 8. The reaction of the derivative 8 with 4 different alkynes under suitable conditions allowed 4 new benzophenone triazole derivatives, obtained by "click" cycloaddition reactions. All the derivatives were submitted to the evaluation of the anti-inflammatory activity by the mouse ear edema test induced by chrotonic oil and the evaluation of neutrophil recruitment. Thiazol derivatives have a potent effect in terms of reduction of ear edema. In addition, derivatives 2e, 3a and 3c inhibit concomitantly ear edema and neutrophil recruitment. Thus, these dual anti-inflammatory properties have shown a mechanism of action that differs from the usual anti-inflammatory agents. Substances with this mechanism of action may be more effective and have fewer side effects than commercial anti-inflammatory drugs. |
| Databáze: | OpenAIRE |
| Externí odkaz: |
|