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Das Fettgewebe ist nicht nur ein passives Lipid- und Energiespeicherdepot, sondern auch ein großes endokrines, immunologisch wirksames Organ, das durch Freisetzen von Hormonen, Biomolekülen und Zytokinen Einfluss auf die Gesamtenergiehomöostase des Körpers nehmen kann.Dabei besteht das Fettgewebe nicht nur aus Fettzellen, sondern enthält ein gut ausbalanciertes Arrangement aus nicht-Adipozyten wie Fibroblasten, Immunzellen und innervierenden Neuronen. Zusammen formen diese Zellen eine funktionale Einheit, die Funktion und Integrität des Fettgewebes regulieren. ATMs (engl. Adipose tissue macrophages) werden von der lokalen Mikroumgebung beeinflusst und sind durch Freisetzen von Zytokinen an der Aufrechterhaltung der Fettgewebshomöostase und an immunometabolischen Prozessen beteiligt. Darüber hinaus wird das Fettgewebe von innervierenden Neuronen des sympathischen Nervensystems reguliert. Sie setzen Katecholamine frei, die an -adrenerge Rezeptoren von Adipozyten binden und Lipolyse sowie Thermogenese auslösen können. Unter pathophysiologischen Bedingungen wie Krebs-Kachexie oder Atherosklerose, kommt es zu einer chronischen Aufrechterhaltung des thermogenen Programms und zu einer Dysfunktion des Kommunikationsnetzwerkes zwischen den Zellen des Fettgewebes. Das Zytokin IL-6 wird von vielen Zellen und Geweben freigesetzt, vor allem aber von lipolytisch stimulierten Adipozyten, wodurch IL-6 als potenzieller Treiber zur Aufrechterhaltung des inflammatorischen Milieus im Fettgewebe gilt. So konnte gezeigt werden, dass IL-6 nicht nur die ATM Polarisation auslösen kann, sondern auch die Lipolyse und Thermogenese in Adipozyten. Es ist noch unklar, ob IL-6 den Stoffwechsel von Adipozyten direkt beeinflusst, oder ob Makrophagen als Mediatoren für den metabolischen Effekt von IL-6 fungieren.Daher hatte diese Arbeit das Ziel, die Rolle von IL-6 in immunometabolischen Prozessen zu untersuchen und die wechselseitige Kommunikation von Makrophagen und Adipozyten genauer zu beleuchten.Hierfür wurde einerseits der direkte Effekt von IL-6 auf Adipozyten und andererseits die Kommunikation bzw. die metabolische Regulation von Adipozyten und Makrophagen durch freigesetzte Faktoren untersucht.Unter Verwendung von differenzierten 3T3-L1 Adipozyten und Adipozyten aus der stromal vaskulären Fraktion der Maus konnte gezeigt werden, dass IL-6 die Lipolyse nicht direkt stimulieren kann und auch keine Auswirkungen auf die zelluläre Stressantwort oder die mitochondriale Aktivität der Adipozyten hatObwohl konditioniertes Medium von M1, M2, oder M0 Knochenmarks-Makrophagen die lipolytische und mitochondriale Aktivität von Adipozyten unter Forskolinzugabe verstärkt, konnte kein Einfluss auf die basale Expression von IL-6 oder Ucp-1 mRNA in Adipozyten festgestellt werden.Konditioniertes Medium von lipolytisch stimulierten Adipozyten führte zu einer Reduktion von Arg-1 nicht aber von iNOS Expression in Makrophagen. Dies deutet darauf hin, dass Adipozyten Faktoren freisetzen, die den M1-Makrophagenphänotypen verursachen. Zusammengefasst zeigt diese Arbeit, dass Veränderungen des Fettgewebemetabolismus nicht direkt von IL-6 abhängen, sondern dass vermutlich noch andere Zellen innerhalb des Gewebes involviert sein könnten. Weiters setzen zwar Makrophagen keine Effektoren frei, die den basalen Metabolismus von Adipozyten beeinflussen, doch sekretieren Adipozyten Moleküle, die zur Makrophagenpolarisation führen können. Es sind künftig weiterführende Studien nötig, um den komplexen Zusammenhang zwischen zellulärem Netzwerk und der Fettgewebshomöostase aufschlüsseln zu können. Until recently, adipose tissue was viewed as a passive lipid storage depot, but the discovery of circulating factors secreted from adipocytes exposed adipose tissue as a major endocrine organ, that secretes a variety of biomolecules, such as hormones, cytokines and immunological agents. Besides adipocytes, adipose tissue function depends on a well-balanced composition of non-adipocyte cells including fibroblasts, neurons and cells of the innate and adaptive immune system. Together, these cells form an integrated unit, tightly regulating adipose tissue integrity and homeostasis. Adipose tissue macrophages (ATMs) mediate immunometabolic processes in the adipose tissue, are influenced by the local tissue environment and contribute to adipose tissue homeostasis. Thereby they critically influence adipose tissue remodeling, innervation and adipogenesis. Moreover, upon systemic demand, adipose tissue metabolism is switched to catabolism by the action of catecholamines. The binding of catecholamines to -adrenergic receptors activates lipolysis and thermogenesis in adipocytes. However, a chronic -adrenergic stimulation induces adipose tissue inflammation and potentially leads to metabolic disorders such as cachexia or metabolic syndrome. The cytokine IL-6 is secreted from various cells and tissues and increasingly produced by lipolytically stimulated adipocytes. Thereby it links increased lipolysis to inflammation. It has been shown, that IL-6 affects ATM polarization as well as lipolysis and thermogenesis in adipocytes. However, to date it is not clear whether IL-6 directly alters adipocyte metabolism or whether macrophages act as mediators of the IL-6 effect on adipose tissue. Hence, this Masters thesis aimed to investigate the role of IL-6 in immunometabolic affairs. Therefore, the direct effect of IL-6 on adipocytes as well as the communication between adipocytes and macrophages via secreted factors to regulate adipocyte and macrophage function, was explored. Using 3T3L1 adipocytes and adipocytes differentiated from primary stromal vascular cells of murine adipose tissue, it could be shown that IL-6 not directly stimulates adipocyte lipolysis and does not affect the cellular stress response or mitochondrial activity in adipocytes. Although conditioned medium from bone marrow derived M1, M2 or M0 macrophages enhanced forskolin stimulated mitochondrial capacity, basal IL-6 and Ucp1 mRNA expression was not altered. Conditioned medium from lipolytic stimulated adipocytes led to a reduction in Arg-1, but not in iNOS expression in macrophages indicating that lipolytic stimulated adipocytes release factors that lead to M1-macrophage polarization.In sum, this Masters thesis show that the effect of IL-6 on adipose tissue metabolism does not result from directly targeting adipocytes but rather via another adipose tissue resident cell type. Moreover, macrophages do not secrete factors that alter basal adipocyte metabolism, but adipocytes release molecules that influence macrophage polarization. More work is needed to understand the complex cellular communication network maintaining adipose tissue homeostasis. Arbeit an der Bibliothek noch nicht eingelangt - Daten nicht geprüft Abweichender Titel laut Übersetzung des Verfassers/der Verfasserin Karl-Franzens-Universität Graz, Masterarbeit, 2020 (VLID)5749724 |
