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The Receptor for Advanced Glycation End products (RAGE) is a ubiquitous transmembrane receptor involved in several pro-inflammatory activation pathways. The transmembrane form (fl-RAGE) is described to induce the intracellular activation signal, and soluble forms (s-RAGE and es-RAGE) to act as decoys sequestering the ligands. The role of RAGE is well-known in the pathophysiology of diabetic retinopathy, much less in pathologies of the ocular surface such as keratoconus (KC) and dry eye syndrome (DED). Historically defined as an ectatic and non-inflammatory corneal disease, KC seems to trigger or increase with the inflammatory biomarkers (IL-1, IL-6, TNF-α, MMP-9) in the ocular surface. Moreover, in DED, an inflammatory vicious circle within the ocular surface is recognized as a central pathophysiological mechanism, with the instability of the tear film and its hyperosmolarity. In addition, like others barriers tissues, the ocular surface is daily exposed to oxidative stress (i.e. atmospheric pollution or ultraviolet radiation). It is well-known that the RAGE pathway is linked with the unbalance of the oxidative stress in tissues. Thus, in this work, we showed the overexpression of RAGE isoforms in the tissues and tears of subjects with KC compared to healthy subjects. Moreover, in systematic reviews applied to meta-analyses, we synthesized the existing literature to show that there was an imbalance of the oxidative stress in the tissues and tears of the ocular surface of patients with KC and DED. Finally, we developed an animal experimentation model (C57 Black 6 mouses) linked with a study carried out on a cell model (primary cells, corneal and conjunctival cell lines) in order to understand the involvement of RAGE in the physiopathology of dry eye syndrome.; Le Récepteur aux Produits Avancés de Glycation (Receptor for Advanced Glycation End products, RAGE) est un récepteur transmembranaire, ubiquitaire, impliqué dans de nombreuses voies d'activation pro-inflammatoires. On lui décrit une forme transmembranaire (fl-RAGE) qui véhicule le signal d'activation intracellulaire, et des formes solubles (s-RAGE et es-RAGE) qui ont un rôle de leurres en séquestrant les ligands. Le rôle de RAGE est bien connu dans la physiopathologie de la rétinopathie diabétique, beaucoup moins dans des pathologies de la surface oculaire comme le kératocône (KC) et le syndrome sec oculaire (dry eye disease, DED). Longtemps défini comme une pathologie cornéenne ectasiante et non inflammatoire, le KC semble déclenché ou aggravé par des phénomènes inflammatoires au sein de la surface oculaire, comme l'atteste des travaux récents montrant une élévation des biomarqueurs de l'inflammation (IL-1, IL-6, TNF-α, MMP-9). Par ailleurs, dans le DED, un cercle vicieux inflammatoire au sein de la surface oculaire est reconnu comme mécanisme physiopathologique centrale, avec l'instabilité du film lacrymal et son hyperosmolarité. De plus, en qualité de tissus barrières avec notre environnement, la surface oculaire est quotidiennement exposée au stress oxydatif lié à la pollution atmosphérique ou au rayonnement ultra-violet. Il existe un lien d'activation entre les acteurs de la voie RAGE et le déséquilibre de la balance oxydative dans les tissus. Par ce travail, nous avons montré la surexpression des isoformes de RAGE dans les tissus et larmes de sujets atteints de KC par rapport à des sujets sains. Par ailleurs, dans un cadre formel appliqué aux méta-analyses, nous avons synthétisé la littérature existante pour montrer qu'il existait un déséquilibre de la balance oxydative dans les tissus et larmes de la surface oculaire de patients atteints de KC et de DED. Forts de ces résultats, nous avons développé un modèle d'expérimentation animale (souris C57 Black 6) en parallèle d'une étude menée sur modèle cellulaire (cellules primaires et lignées cellulaires cornéennes et conjonctivales) afin de comprendre l'implication de RAGE dans la physiopathologie du syndrome sec oculaire, et notamment les mécanismes inflammatoires impliqués dans sa survenue et chronicisation. |
