Validation de Gpr88 comme nouvelle cible thérapeutique dans des modèles des symptômes neuropsychiatriques de la Maladie de Parkinson

Autor: Galet, Benjamin
Přispěvatelé: Institut du Cerveau et de la Moëlle Epinière = Brain and Spine Institute (ICM), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP], Sorbonne Université (SU)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Sorbonne Université, Rolando Meloni
Jazyk: angličtina
Rok vydání: 2018
Předmět:
Zdroj: Neurobiology. Sorbonne Université, 2018. English. ⟨NNT : 2018SORUS524⟩
Popis: Beyond the motor impairment, Parkinson’s disease (PD) is also characterised by an early appearance of psychiatric symptoms such as apathy, depression and cognitive deficits. While current treatments may provide some level of symptomatic relief, their efficacy decreases with time and is limited by the frequent development of adverse effects such as dyskinesia and impulse-control disorders. In this context, we evaluated the orphan receptor Gpr88 as a new therapeutic target. GPR88 is associated with neuropsychiatric disorders, and is highly expressed in the striatum where it exerts inhibitory control over the dopaminergic inputs that degenerate in PD. In rat models of the motor or psychiatric symptoms of PD, we thus knocked-down (KD) the expression of the Gpr88 in different striatal regions, and assessed the effects at behavioural and molecular levels. These models allowed us to reproduce alterations in striatal activity that have been observed in patients, and to demonstrate that localised Gpr88-KD reverses the deficits in motor activity, mood, motivation and cognition, notably through modulation of transcription factor ∆FosB. This work thus supports the relevance of Gpr88 as a therapeutic target for the treatment of PD, as well as for other neuropsychiatric disorders.; Au-delà des symptômes moteurs, la maladie de Parkinson (MP) est également caractérisée par des symptômes psychiatriques tels que l’apathie, la dépression et des troubles cognitifs. Bien que les traitements courants puissent traiter ces symptômes, leur efficacité diminue au cours de la maladie et est limitée par le développement fréquent de complications graves telles que des dyskinésies et des troubles de l’impulsivité. Dans ce contexte, nous avons étudié le récepteur orphelin Gpr88 comme nouvelle cible thérapeutique. GPR88 est associé à des maladies neuropsychiatriques et est exprimé principalement dans le striatum, où il exerce une activité inhibitrice sur les afférences dopaminergiques qui dégénèrent au cours de la MP. Dans des modèles de symptômes moteurs ou psychiatriques de la MP chez le rat, nous avons donc inactivé l’expression de GPR88 dans différentes régions du striatum, et évalué les effets au niveau comportemental et moléculaire. Ces modèles nous ont permis de reproduire des altérations de l’activité striatale observées chez les patients, et de montrer que l’inactivation localisée de Gpr88 réduit les déficits moteurs, affectifs et cognitifs, notamment par la modulation du facteur de transcription ∆FosB. Ainsi, Gpr88 peut représenter une cible thérapeutique pertinente non seulement pour la MP, mais également pour d’autres maladies neuropsychiatriques.
Databáze: OpenAIRE
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