| Přispěvatelé: |
Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse (CRCT), Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université Paul Sabatier - Toulouse III, Mélanie White-Koning, Fabienne Thomas |
| Popis: |
Tamoxifen and aromatase inhibitors are the main therapeutic options for adjuvant treatment of hormone-dependent breast cancer. High inter-individual variability of efficacy and toxicity of these drugs is observed which may be related to the variability of plasma drug concentrations. In the case of tamoxifen, its pharmacological activity depends on the formation of active metabolites, mainly endoxifen, via the cytochromes P450 (CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2C9, CYP2C19). Concerning letrozole, it is metabolised via the CYP2A6 and CYP3A4 isoenzymes. The variable activity of CYP, due to genetic polymorphisms or concomitant use of CYP inhibitors or inducers, may impact the plasma exposure to the active compounds and in fine, the efficacy and toxicity of the treatment. The pharmacokinetic-pharmacogenetic analyses of the data from first follow-up visit in the PHACS study (prospective, multicenter, national, 2000 patients, 6 follow-up visits during 3 years) demonstrated the impact of CYP2D6 phenotype, CYP3A4*22, CYP2C19*2, and CYP2B6*6 genotypes and of the concomitant use of CYP2D6 inhibitors on tamoxifen metabolism. The longitudinal pharmacokinetic data for tamoxifen and its metabolites (6 to 36 months follow-up visits) were analysed simultaneously using non-linear mixed effects modelling (population approach). A joint pharmacokinetic model for tamoxifen and six metabolites was developed and validated. The significant covariates in the final model were: CYP2D6 phenotype, CYP3A4*22 and CYP2B6*6 genotypes, CYP2D6 inhibitors, age and body weight. Simulations of alternative dosing regimens were performed to propose an individualised dose of tamoxifen for patients at risk of subtherapeutic exposure to endoxifen. The pharmacokinetic-pharmacogenetic data for letrozole were analysed using the population approach. A one-compartment model was developed and validated. CYP2A6 activity was significantly associated with letrozole clearance. The model was used for identification of non-adherent patients based on their steady-state plasma concentrations.; Le tamoxifène et les inhibiteurs de l’aromatase constituent les principaux médicaments en hormonothérapie utilisées dans le traitement adjuvant des cancers du sein hormono-dépendants. Une grande variabilité de l’efficacité et de la toxicité de ces traitements est observée et pourrait être liée à des différences de concentration du médicament au niveau du plasma. Dans le cas du tamoxifène, son activité pharmacologique est dépendante de la formation de métabolites actifs, notamment de l’endoxifène, par l’intermédiaire des cytochromes de la famille P450 (CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2C9, CYP2C19). Le létrozole, quant à lui, est métabolisé par le CYP2A6 et le CYP3A4. La variabilité de l’activité enzymatique de ces enzymes, due notamment aux polymorphismes génétiques et à la prise concomitante d’inhibiteurs ou d’inducteurs enzymatiques, pourrait avoir un impact sur les concentrations plasmatiques et in fine, sur l’efficacité et la toxicité du traitement. Les analyses pharmacocinétiques-pharmacogénétiques sur les données de la première visite de suivi de l’étude PHACS (étude prospective, multicentrique, nationale, 2000 patientes, 6 visites de suivi pendant 3 ans) ont démontré l’impact du phénotype CYP2D6, génotypes CYP3A4*22, CYP2C19*2 et CYP2B6*6 ainsi que de la prise concomitante des inhibiteurs de CYP2D6 sur la métabolisation du tamoxifène. L’analyse simultanée des concentrations plasmatiques du tamoxifène et de ses métabolites sur une durée de 3 ans (visites de 6 à 36 mois) a été effectuée par des modèles non-linéaires à effets mixtes (approche de pharmacocinétique de population). Un modèle pharmacocinétique décrivant les concentrations de tamoxifène et de six métabolites a été développé et validé. Les covariables significatives dans le modèle final étaient: le phénotype CYP2D6, les génotypes CYP3A4*22 et CYP2B6*6, les inhibiteurs de CYP2D6, l’âge et le poids. Des simulations de schémas d’administration alternatifs ont été effectuées afin de proposer des doses adaptées aux patientes à risque de sous-exposition à l’endoxifène. Les données pharmacocinétiques et pharmacogénétiques du létrozole ont été analysées par approche de pharmacocinétique de population. Un modèle monocompartimental a été développé et validé. L’activité de CYP2A6 était significativement associée à la clairance du létrozole. Le modèle pharmacocinétique a été utilisé pour identifier les patientes non-adhérentes au traitement en se basant sur leurs concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre. |
