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Mémoire de Diplôme d'Etudes Spécialisées (DES) tenant lieu de thèse d'exercice.; Non-small Cell Lung Cancers account for 85% of lung cancers and are associated with poor prognosis. Efficacy of current anticancer therapies is limited by the emergence of some resistances, including resistance to apoptosis. In this context, we identified from a high-throughput cell-based screen a family of pyrrolopyrimidine derivatives that are active on apoptosis-resistant NSCLC cells. Our aim is to characterize in vitro and in vivo these compounds to further identify a new therapeutic strategy for resistant NSCLC. Among these molecules, the compound PP-13 has a therapeutic potential because of its antiproliferative aand proapoptotic effects in a wide panel of NSCLC cell lines, with IC50 in the nanomolar range. PP-13 induces a transient mitotic arrest by impairing both microtubules organization and dynamics. This further leads to mitotic slippage, aneuploidy or direct apoptotic death. Our study shows that PP-13 targets the tubulin and competes with colchicine for the binding on the same site. Interestingly, we observed in vivo that PP-13 significantly reduces tumor growth and metastasis dissemination with no noticeable toxicity. We thus identified a microtubule-targeting agent able to restore apoptosis in NSCLC resistant model. PP-13 also exerts anticancer effects in a wide panel of human cancer cell- lines suggest its clinical interest for the treatment of solid cancers.; Les cancers broncho-pulmonaires non-à-petites cellules (CBNPC) représentent 85 % des cancers bronchiques et sont associés à un pronostic médiocre. L’efficacité des thérapies anticancéreuses actuelles est notamment limitée par l’émergence de nombreuses résistances, incluant les mécanismes de résistance à l’apoptose. Dans ce contexte, notre équipe a sélectionné, par criblage cellulaire à haut-débit, une famille de dérivés pyrrolo-pyrimidine actifs sur les formes de CBNPC résistantes à l’apoptose. Notre objectif est de caractériser ces dérivés afin d’identifier un potentiel candidat-médicament pour le traitement des CBNPC résistants. Parmi ces composés, la molécule PP-13 présente un grand potentiel thérapeutique en raison de ses effets antiprolifératifs et pro-apoptotiques sur un large panel de lignées cancéreuses pulmonaires, avec une IC50 de l’ordre du nanomolaire. PP-13 induit un blocage mitotique transitoire en perturbant l’organisation et la dynamique des microtubules. Il en résulte un glissement mitotique, une aneuploïdie ou la mort cellulaire directe par apoptose. Nos études mécanistiques ont mis en évidence la liaison directe de PP-13 sur la tubuline, au niveau du site de liaison de la colchicine. De façon intéressante, nous avons observé in vivo que PP-13 réduit la croissance tumorale et l’invasion métastatique sans induire d’effet toxique détectable. Nous avons ainsi identifié un agent ciblant les microtubules capables de restaurer l’apoptose dans des modèles résistants de CBNPC. L’efficacité thérapeutique de PP-13 sur de nombreuses lignées représentatives d’autres cancers humains renforcent son intérêt clinique pour le traitement de nombreux cancers. |
