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Epidémiologie et analyses en santé publique : risques, maladies chroniques et handicaps (LEASP), Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Université Paul Sabatier - Toulouse III, Sandrine Andrieu, Nicolas Savy |
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Context: Clinical trials remain the gold standard for evaluating the effectiveness of a treatment, including in the area of prevention. An inconclusive trial often results in no treatment effect, while a non-optimal methodology may be involved. In this work, we discuss prevention trials, whose objective is to delay cognitive decline because the results of large trials in this area are unconvincing. We hypothesized that the specificities of these trials (repeated data, possible learning effect, long latency phase before being able to detect an effect, measurement uncertainty, heterogeneous population...) could be better understood at the time of analysis. Methods: For each methodological difficulty, specific analysis methods have been proposed to optimize the detection of a potential effect. The longitudinal nature of the data is a fundamental aspect that we take into account in the analyses, either by using the trajectory or by using parameters representative of its evolution (rate of change, transition between states). The heterogeneity of the population is explored by functional clustering methods based on the shape of the trajectory or methods requiring a synthesis parameter (hierarchical ascending classification, graphical semiology). Measurement uncertainty has been addressed by the analysis of responders subjects to the treatment or by hidden Markov models. A statistical reinforcement learning method was used to address the delayed effect of preventive treatment. Results: Different methods of analysis were applied to the real data from the Multidomain Alzheimer Preventive Trial. Analyses indicated that the population did not evolve as clinically expected but had stable global cognitive levels during the 3-years follow-up. The composition of the evolution profiles differed according to the method used. The k-means for longitudinal data with trajectory shape recognition and responders analysis revealed a declining group during follow-up. Both hierarchical ascendancy classification and graphical semiology confirmed that the majority of subjects in the study were cognitively stable. Conclusion: In a prevention trial, the data can be re-analysed by methods not usually used. Some analyses may require pre-processing of the data. We have used methods that we felt were appropriate to better take into account certain methodological limitations, the aim being neither to achieve completeness nor to revisit the conclusion of the trial. In total, we did not identify a method to be used preferentially in a prevention trial because each method may have addressed one but not all methodological limitations. Further work is required to address all methodological particularities.; Contexte : Les essais cliniques demeurent le gold standard pour évaluer l'efficacité d'un traitement, y compris dans le domaine de la prévention. Un essai non concluant se traduit souvent par l'absence d'effet du traitement, alors qu'une méthodologie non optimale peut être en cause. Dans ce travail, nous abordons les essais de prévention, dont l'objectif est de retarder le déclin des fonctions cognitives car les résultats des grands essais dans ce domaine sont peu convaincants. Nous faisons l'hypothèse que les spécificités de ces essais (données répétées, éventuel effet d'apprentissage, longue phase de latence avant de pouvoir détecter un effet, incertitude de mesure, population hétérogène...) pourraient être mieux appréhendées au moment de l'analyse. Méthodes : Pour chaque difficulté méthodologique, des méthodes d'analyses spécifiques ont été proposées pour optimiser la détection d'un effet potentiel. Le caractère longitudinal des données est un aspect fondamental que nous prenons en compte dans les analyses, soit en utilisant la trajectoire, soit en utilisant des paramètres représentatifs de son évolution (taux d'accroissement, transition entre états). L'hétérogénéité de la population est explorée par des méthodes de clustering fonctionnel basées sur la forme de la trajectoire ou des méthodes nécessitant un paramètre de synthèse (classification ascendante hiérarchique, sémiologie graphique). L'incertitude de la mesure a été abordée par l'analyse de sujets répondeurs au traitement ou par des modèles de Markov cachés. Une méthode d'apprentissage statistique par renforcement a été utilisée pour traiter l'effet retardé du traitement préventif. Résultats : Différentes méthodes d'analyses ont été appliquées aux données réelles de l'essai Multidomain Alzheimer Preventive Trial. Les analyses ont indiqué que la population n'évoluait pas comme attendu cliniquement mais avait un niveau cognitif global stable sur les 3 ans de suivi. La composition des profils d'évolution différait selon la méthode utilisée. Les k-means pour données longitudinales avec reconnaissance de la forme de la trajectoire et l'analyse des répondeurs ont mis en évidence un groupe déclinant au cours du suivi. La classification ascendance hiérarchique et la sémiologie graphique ont toutes deux confirmé que la majorité des sujets de l'étude étaient stables cognitivement. Conclusion : Dans le cadre d'un essai de prévention, les données peuvent être ré-analysées par des méthodes non mobilisées habituellement. Des étapes préalables de prétraitement des données s'avèrent nécessaires pour certaines analyses. Nous avons mobilisé des méthodes qui nous paraissaient appropriées pour mieux prendre en compte certaines limites méthodologiques, le but n'étant pas d'atteindre l'exhaustivité ni de revenir sur la conclusion de l'essai. Au total, nous n'avons pas identifié une méthode à utiliser préférentiellement dans un essai de prévention car chacune des méthodes a pu répondre à une limite mais pas à l'ensemble des limites méthodologiques. D'autres travaux sont nécessaires pour répondre à l'ensemble des particularités méthodologiques. |
