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De nombreux enfants naissent chaque année avec un handicap ou en développent dans les années suivant leur naissance. Ce handicap est souvent lié à l'apparition de lésions cérébrales, les plus fréquentes étant les lésions de la substance blanche. Différents facteurs sont en cause, comme les hémorragies, l'hypoxo-ischémie, les infections, les agents toxiques et surtout la prématurité de l'enfant. La naissance avant terme peut en effet provoquer des risques à court terme, et des risques à long terme pouvant entraîner des difficultés tout au long de la vie. L’excitotoxicité est un des mécanismes responsable de troubles moteurs ou comportementaux, et est associée à une libération massive de glutamate. Les antagonistes des récepteurs glutamatergiques de type NMDA pourraient donc être utilisés comme agents neuroprotecteurs. Le MK-801 et la kétamine ont montré néanmoins des effets délétères à court terme et leur administration chronique chez le rongeur nouveau-né constitue un modèle de schizophrénie à l’âge adulte. La mémantine, médicament de la maladie d’Alzheimer, et le magnésium, déjà utilisé comme agent neuroprotecteur chez les mères en menace d’accouchement prématuré, ont la particularité de bloquer les récepteurs NMDA, comme les deux agents précédents, mais de manière voltage-dépendante, limitant ainsi les effets excitotoxiques du glutamate sans abolir ses effets physiologiques. Il faut donc évaluer leur toxicité, pour vérifier qu’ils ne produisent pas d’effets néfastes à long terme. Le but de notre étude était de comparer les effets de ces quatre antagonistes. Nous avons donc injecté une dose unique à des souriceaux, à 5 jours, un de ces antagonistes glutamatergiques ; en effet ce stade de développement cérébral chez le souriceau correspond à celui du foetus humain après 30 SA et donc à celui d’un enfant prématuré. Les souris, à l’âge adulte, ont ensuite subi trois tests comportementaux : l'activité locomotrice, la roue d'activité et le test de suspension par la queue. Puis nous avons dosé les neurotransmetteurs dans différentes structures cérébrales par HPLC. Nos résultats montrent des effets modestes du magnésium et de la mémantine sur le comportement : une baisse de la distance parcourue par les femelles dans un openfield et une augmentation de la distance parcourue par les mâles dans la roue d’activité. La mémantine augmentait aussi la résignation des souris femelles dans le test de suspension par la queue. Mais l’administration des antagonistes modifiait surtout le taux de certains neurotransmetteurs dans le cerveau des souris, et supprimait notamment les différences entre sexes concernant les monoamines dans le cortex pariétal et le striatum et réduisait les index glutamatergiques dans le cortex frontal et le striatum. D'autres tests comportementaux, évaluant d’autres paramètres tels que les symptômes de la schizophrénie, et des études plus approfondies comme la microdialyse, sont donc nécessaires pour confirmer et compléter nos données. Les effets observés permettent d’émettre l’hypothèse que ces agents pourraient interférer avec la différenciation sexuelle chez les souris. |
