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The main objective of this PhD thesis was the computational design of peptides for the specific and selective recognition of small molecules. In the last decades, the field of computational protein design has seen massive developments both at the hardware and software level. Some of the most commonly used tools, however, have lagged behind in comparison with the expectations of a modern protein design software: speed, simplicity and a wide range of features. In that regard, and on the scope of the present thesis, a new solution for the computational design of proteins was envisioned, named ProtoSyn.jl. This tool, developed in a model programming language (Julia), intends to facilitate the manipulation and simulation of molecular systems, with a clear emphasis on the rational design of proteins. The proposed work was divided into 4 stages: (i) The definition of a base architecture for ProtoSyn.jl, including data structures representative of molecular systems and all the code related to the simulation of said systems; (ii) the development of numerical optimization algorithms based on SIMD, GPU and distributed computing technologies for the calculation of non-bonded atomic interactions in molecular systems; (iii) The development and parametrization of energy function components for the iterative evaluation of molecular structures; (iv) The application of the developed program in practical simulation use-cases, namely a) sidechain repackaging, b) protein folding prediction, c) amino acid sequence recovery, d) small molecule docking and, finally, e) rational design of peptides for the recognition of small molecules. In short, this PhD thesis was based on a multidisciplinary approach, distributed between the fields of computational chemistry and computer sciences. Its main result is ProtoSyn.jl: a novel API for molecular manipulation and simulation, constituting a modern solution that allows and facilitates the composition of arbitrarily complex simulation protocols in a simple and modular fashion. Furthermore, several practical applications of the program are presented, culminating on the definition of a protein design candidate library for the specific recognition of a small molecule on the surface of a peptide. Esta tese de doutoramento teve como principal objetivo o design (desenho) computacional de péptidos para o reconhecimento específico e seletivo de pequenas moléculas. Nas últimas décadas, o campo científico do desenho computacional de péptidos tem vindo a sofrer um enorme desenvolvimento, com melhorias tanto a nível de hardware como de software. Algumas das ferramentas mais utilizadas têm, no entanto, sentido dificuldades em corresponder às expetativas colocadas num programa de desenho proteico moderno: rapidez, simplicidade e um leque alargado de funcionalidades. Nesse sentido, e no âmbito desta tese, procurou-se desenvolver uma nova solução computacional para o desenho racional de péptidos, intitulada de ProtoSyn.jl. Esta ferramenta, desenvolvida numa linguagem de programação moderna (Julia), procura facilitar a manipulação e simulação de sistemas moleculares, com um claro foco no campo do desenho racional de proteínas. O trabalho proposto foi dividido em 4 partes: (i) A definição de uma arquitetura base para o ProtoSyn.jl, incluindo estruturas de dados representativas de sistemas moleculares e todo o código relacionado com a simulação computacional desses mesmos sistemas; (ii) O desenvolvimento de algoritmos de otimização numérica baseados em tecnologias como SIMD, GPU e computação distribuída para o cálculo de interações atómicas não-covalentes em sistemas moleculares; (iii) O desenvolvimento e parametrização de componentes de função de energia para a avaliação iterativa de estruturas moleculares; (iv) A aplicação do programa desenvolvido em exemplos práticos de simulação, nomeadamente a) re-empacotamento de cadeias laterais, b) previsão do enrolamento proteico, c) recuperação de sequências de aminoácidos, d) identificação de pontos de ancoragem para pequenas moléculas e, finalmente, e) desenho racional de péptidos para a identificação de pequenas moléculas. Em suma, esta tese de doutoramento baseou-se numa abordagem multidisciplinar bipartida entre os campos da química computacional e ciência dos computadores, tendo-se como principal resultado o ProtoSyn.jl: uma nova API para a manipulação e simulação molecular, constituindo uma solução moderna que permite e facilita a composição de protocolos de simulação molecular arbitrariamente complexos de forma simples e modular. Para além disso, são ainda apresentadas várias aplicações práticas do programa, culminando na definição de uma biblioteca de candidatos de design proteico para o reconhecimento específico de uma pequena molécula na superfície de um péptido. Programa Doutoral em Bioquímica |
