| Popis: |
Στην πρώτη ομάδα της μελέτης έχει πραγματοποιήθεί συλλογή δειγμάτων αίματος από 58 ασθενείς με μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο που είχαν λάβει χημειοθεραπευτικούς συνδιασμούς φθοριοπυριμιδών με ιρινοτεκάνη με Bevasizumab. O γονότυπoς τους αναλύθηκε με επιτυχία για τους πολυμορφισμούς rs3130 και rs2286455 του γονιδίου CD133. Οι συχνότητες των αλληλομόρφων που παρατηρήθηκαν για τους δύο πολυμορφισμούς βρέθηκαν εντός των ορίων πιθανότητας της ισορροπίας Hardy-Weinberg (rs3130 p=0.055 και rs2286455 p=0.146). H ανάλυση ανισορροπίας σύνδεσης (LD) έδειξε μια ισχυρή ανισορροπία σύνδεσης μεταξύ των δύο πολυμορφισμών (D’=0.37, R2=-0,186, p=0.04). Δεν βρέθηκε στατιστική σημαντικότητα ανάμεσα σε κλινοπαθολογικές παραμέτρους και στους εξεταζόμενους πολυμορφισμούς. Έχει γίνει κατανομή των ασθενών σε δύο κατηγορίες ανάλογα με την ανταπόκρισή τους (36,21%) ή μη (63,79%) στα χημειοθεραυτικά σχήματα με ιρινοτεκάνη μετά από χρονικό διάστημα δώδεκα εβδομάδων σύμφωνα με τα κριτήρια ανταπόκρισης Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (R.E.C.I.S.T.).Από τους συνολικά 58 ασθενείς, οι 12 ασθενείς είχαν αποβιώσει. Ο μέσος όρος της παρακολούθησης (follow-up) των ασθενών ήταν 38,5 μήνες (εύρος 12-96 μήνες). Αναφορικά με την ύπαρξη μετάλλαξης στο KRAS γονίδιο οι 33 από το σύνολο των εξετασθέντων ασθενών ήταν φορείς του μεταλλαγμένου αλληλόμορφου στο κωδικόνιο 12 και 5 ασθενείς ήταν φορείς του μεταλλαγμένου αλληλόμορφου στο κωδικόνιο 13. Αξίζει να σημειωθεί ότι δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά (P = 0.28) μεταξύ των φορέων μεταλλαγμένων αλληλόμορφων του ΚRAS ανάμεσα στους ασθενείς που είχαν στάσιμη νόσο (SD) και σε αυτούς που είχαν πρόοδο νόσου(PD) (p=0,76). Στον Πίνακα 1 παρουσιάζονται οι κατανομές των γονότυπων για τους πολυμορφισμούς rs3130, και rs2286455. Όμως όπως αποτυπώνεται στον Πίνακα 2, δεν βρέθηκε σημαντική διαφορά μεταξύ των ποσοστών ανταπόκρισης και των γονοτύπων των δύο πολυμορφισμών rs3130 και rs2286455. Επιπλέον, δεν παρατηρήθηκε σημαντική συσχέτιση μεταξύ των ποσοστών ανταπόκρισης και των rs3130/rs2286455 απλοτύπων (παγκόσμιος συσχετισμός απλοτύπων global haplotype association, p=0,37). Δεν βρέθηκε καμία σημαντική συσχέτιση με τα ποσοστά ανταπόκρισης όταν αναλύθηκαν ξεχωριστά οι συχνότητες των γονοτύπων/απλότυπων των 15 ασθενών που έλαβαν bevasizumab, ιρινοτεκάνη και 5-FU καθώς και των 43 ασθενών που έλαβαν bevasizumab, ιρινοτεκάνη και capecitabine. Όπως παρουσιάζεται στον Πίνακα 3 η παρουσία του KRAS δεν συσχετίζεται με τους γονότυπους των rs3130 και rs2286455 των ασθενών. Είναι σημαντικό να επισημανθούν οι πιο συχνές κύριες τοξικότητες που παρατηρήθηκσν και έχουν ως εξής: • ναυτία (22 ασθενείς) • ουδετεροπενία (14 ασθενείς) Αναλυτικότερα, στον συνδυασμό bevasizumab, ιρινοτεκάνης και capecitabine 15 ασθενείς παρουσίασαν ναυτία και 10 παρουσίασαν ουδετεροπενία, ενώ από τους ασθενείς που έλαβαν τον συνδυασμό bevasizumab, ιρινοτεκάνη και 5-FU 7 από τους ασθενείς παρουσίασαν ναυτία και 4 ουδετεροπενία. Δεν υπήρξαν σημαντικές διαφορές ανάμεσα στο προφίλ τοξικότητας και στους συνδυασμούς θεραπείας που χορηγήθηκαν (p=1.00, OR: 1.16, 95%CI: 0,27-5,06). Δεν σημειώθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ εμφανιζόμενης τοξικότητας των γοντύπων των πολυμορφισμών rs3130 και rs2286455. Όμως, παρατηρρήθηκε στατιστικά σημαντική (p = 0.0017) συσχέτιση με παρουσίας του CC γονότυπου του πολυμορφισμού rs3130 με ασθενείς που παρουσίασαν μειωμένη τοξικότητα στις θεραπείες συνδυασμού bevasizumab. Τέλος, δεν παρατηρήθηκε στατιστική σημαντικότητα μεταξύ της παρατηρούμενης ναυτίας και ουδετεροπενίας και των rs3130 και rs2286455 γονοτύπων/ απλοτύπων. Ο Πίνακας 4 απεικονίζει τη σχέση των γονοτύπων των δύο υπό μελέτη πολυμορφισμών με την τοξικότητα. Στον Πίνακα 5 παρουσιάζεται η συσχέτιση των γονότυπων του γονιδίου CD133 με την συνολική επιβίωση (OS). Η επιβίωση υπολογίσθηκε από την ημερομηνία της πρώτης χορήγησης της θεραπείας με συνδυασμούς bevasizumab μέχρι τον θάνατο από οποιαδήποτε αιτία. Για τον πολυμορφισμό rs3130 η μέση επιβίωση για τον κάθε γονότυπο ήταν : TT απροσδιόριστος χρόνος, TC 96 μήνες και CC 24 μήνες. Όσο αφορά τον πολυμορφισμό rs2286455 η μέση επιβίωση για τον κάθε γονότυπο ήταν : GG 96 μήνες, GA απροσδιόριστος χρόνος και AA 62 μήνες. Ο γονότυπος CC του πολυμορφισμού rs3130 βρέθηκε να σχετίζεται με σημαντικά χαμηλότερη συνολική επιβίωση στη μελέτη μας (p = 0,002), ενώ για τον πολυμορφισμό rs226455 δεν βρέθηκε καμία σημαντική συσχέτιση με την επιβίωση . Επίσης, δεν βρέθηκε καμία σημαντική συσχέτιση των ασθενών που έλαβαν χημειοθεραπευτικούς συνδυασμούς bevasizumab, ιρινοτεκάνη και 5-FU και bevasizumab, ιρινοτεκάνη και capecitabine με την επιβίωση. A total of 58 CRC patients participated in the study and successfully genotyped for rs3130 and rs2286455 polymorphisms of the CD133 gene. The allelic frequencies observed for both polymorphisms were within the probability limits of Hardy-Weinberg equilibrium (P > 0.05). Until December 31, 2014, 21 (36.21 %) patients were characterized with SD disease, whereas 37 (63.79 %) with PD. Of the 58 patients, 12 patients have died. Concerning KRAS mutation status, 33 of all patients tested were carriers of codon 12 mutated allele and 5 were carriers of the codon 13 mutated allele. There was not statistically significant differences between carriers of KRAS mutated alleles between SD and PD patients group (p = 0.76). Table 2 illustrates the distributions of genotypes for the rs3130, and rs2286455 polymorphisms. As indicated in Table 3, no significant difference was found between response rates and both rs3130 and rs2286455 genotypes. The most frequent major toxicities observed were nausea (22 patients) and neutropenia (14 patients). As illustrated in Table 4, no statistically significant difference was observed between toxicity and rs3130 and rs2286455 genotypes. However, the correlation between rs3130 CC genotype and reduced toxicity to therapy almost reached statistical significance (p=0.05). Table 5 shows the association of CD133 genotypes with overall survival. During the study period, there were 12 deaths among subjects who were included in the genotype study. The survival was calculated from the date of the first treatment with bevacizumab combinations until death from any cause. The rs3130 CC genotype was found to be related with a significantly lower overall survival in our study, whereas no significant association with survival was found for the rs226455 polymorphism. The Kaplan–Meier survival curves by genotypes…… are presented in Fig…………. |
