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Auf Gewebeschäden reagiert das Immunsystem mit der Einleitung von Entzündungsprozessen. Zur Gewährleistung der vollständigen Regeneration nach einer Gewebeschädigung müssen die Vorgänge der Entzündung sowie der Entzündungsauflösung fehlerfrei ablaufen. Einen wichtigen Beitrag zu diesen Prozessen leisten alternativ aktivierte Makrophagen, welche im Rahmen der Entzündung differenzieren. Sie nehmen nekrotisches Material auf und fördern durch die Ausschüttung spezifischer Signalmoleküle die Geweberegeneration. Die diesen Phänotyp induzierenden Signalwege konnten bislang jedoch noch nicht ausreichend aufgeklärt werden. Im Rahmen dieser Arbeit wurde Interleukin-33 (IL-33), welches als Alarmin von nekrotischen Zellen in die Umgebung freigesetzt wird, als Auslöser eines alternativ aktivierten Makrophagenphänotyps in sterilen Entzündungsprozessen identifiziert. In Knochenmarksmakrophagen leitet IL-33 zunächst eine frühe Expression proentzündlicher Gene sowie die Entkopplung der Mitochondrien durch das „Uncoupling Protein 2“ (UCP2) ein, woraufhin eine metabolische Umprogrammierung der Zellen zu einem alternativ aktivierten Makrophagenphänotyp mit erhöhter Phagozytosekapazität folgt. Mit Hilfe von in silico Analysen wurde eine Rolle des Transkriptionsfaktors „GATA Binding Protein 3“ (GATA3) im IL-33-Signalweg aufgedeckt, welche sowohl von der initialen IL 33-Signalweiterleitung als auch der darauffolgenden UCP2-Aktivität abhängt. Dementsprechend konnte durch eine konditionelle Gata3-Deletion in mononukleären Phagozyten die Einleitung eines alternativ aktivierten Zellprofils durch IL-33 unterbunden werden. Im Kontext einer sterilen Muskelverletzung führte dies zu einer reduzierten Anzahl entzündungsauflösender, phagozytierender Makrophagen und einer verschlechterten Regeneration des Gewebes. Die Daten enthüllen eine bislang unbekannte, entzündungsmodulierende Wirkung von IL-33 in der Gewebeschädigung, dessen Signalweiterleitung über UCP2 und GATA3 den Makrophagenphänotyp beeinflusst und dadurch die Entzündungsauflösung unterstützt. |
