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Stofftrennungen von Wirkstoffen oder Spezialchemikalien sind meistens sehr schwierig. Dabei sind die Anforderungen an die Produktreinheit sehr hoch, bei oft niedrigen Trennfaktor der Komponenten. Rekombinant hergestellte Proteine und Enantiomere sind dafür typische Beispiele. Die Produktion von Enantiomeren erfolgt meist über Synthese von 50/50 Mischungen beider Formen. Die anschließende Trennung wird häufg mittels Chromatographie bewerkstelligt, was eine Produktverdünnung zur Folge hat. Die Ausbeute bei diesem Ansatz ist auf maximal 50 % limitiert. Proteine werden im Gegensatz dazu aus Wirtszellen gewonnen. Aufgrund der Überexpression liegt das Protein oft in inaktiver Form vor. Für die Gewinnung der nativen Form ist eine Entfaltung und eine folgende Neufaltung nötig, wobei letztere über die Verdünnung im Reaktor erfolgt. Auch hier ist die Ausbeute aufgrund von Nebenreaktionen gering. Die Leistungsfähigkeit beider Anwendungen kann enorm gesteigert werden, wenn die Chromatographie mit einem Membranreaktor kombiniert wird. Dabei werden Synergien beider Trennverfahren genutzt um mit der Prozesskombination höhere Ausbeuten und Produktivitäten zu erreichen. Im Falle der Enantiomere dient die Chromatographie zur Isolation der gewünschten Konformation. Der unerwünschte Zustand wird in den Membranreaktor rezykliert. Während dieser Rückführung wird die Lösung über eine Racemisierungsreaktion zurück auf eine 50/50 Mischung gebracht. Gleichzeitig wird durch die Membran überschüssiger Solvent entfernt. Für den Fall der Proteine kann die Faltungsreaktion und die Isolation des aktiven Zustandes simultan im chromatographischen Reaktor erfolgen. Verbleibendes inaktives Protein wird in den Membranreaktor rückgeführt, wo es anschließend entfaltet, und überschüssiger Solvent entfernt wird. Die verfahrenstechnische Auslegung ist nicht trivial aufgrund der diskontinuierlichen chromatographischen Betriebsweise, sowie der Vielzahl der Betriebsparameter. Für das gekoppelte Prozesskonzept werden in dieser Arbeit verschiedene theoretische Aspekte betrachtet. Mit Hilfe modellbasierter Untersuchungen wurde das typische Prozessverhalten studiert. Eine vereinfachte Auslegungsmethode wird hergeleitet mit Hilfe derer die maximal erzielbare Performance berechnet werden kann. Die detaillierte Prozessauslegung zeigt zusätzliche Einflußussparameter auf den Prozess. Hinsichtlich der Prozessstabilität wurde eine Füllstandsregelung entwickelt. Für die experimentelle Umsetzung der Prozesskombination wurde das Enantiomerensystem Chlorthalidon und das Protein Lysozym aus dem Hühnereiweiß als Modellsubstanz verwendet. Eine detaillierte Charakterisierung und Entwicklung der einzelnen Grundoperationen wurde durchgeführt. Schließlich wird die experimentelle Validierung im direkt verschalteten Anlagenbetrieb für die Enantiomere gezeigt. Separations in the production of pharmaceuticals and fine chemicals are challenging. Typically high purities and yields are desired while separation factors are very low. In particular, this holds for production of enantiomers and recombinant proteins. Most single enantiomers are produced as 50/50 mixtures with of enantiomers. This difficult separation is often performed by chromatography, with diluted products. Further, the yield of this approach is limited to 50 % only. Proteins, on the other hand, are often obtained from host cells. Due to overexpression they are often in an inactive form. This requires subsequent unfolding and refolding reactions, usually performed as a dilution process. Also here, the product is diluted and the yield is low due to side reactions during the refolding process. The performance of both applications can be enhanced by a generic scheme that combines a chromatographic column with a membrane reactor. In the case of enantiomers, chromatography is used to isolate the target enantiomer. The undesired enantiomer is recycled to the membrane reactor, where it is isomerized back to a 50/50 mixture and excess solvent is removed. As for proteins, refolding reaction and isolation of the native form can be performed simultaneously in a chromatographic reactor. The remaining inactive protein is unfolded in the membrane reactor, which also removes excess solvent. The design of such processes is not trivial due to the discontinuous chromatographic separation and the large number of operating parameters. In this work full theoretical and experimental studies of the concept for two model systems are presented. For enantiomers chlorthalidone and for proteins lysozyme were choosen as model compounds. Besides systematic experimental characterizations and developement of the single units also model-based investigations were performed. Typical process behavior was studied and achievable performance were examied. A simple shortcut design method is reported as well as detailed process design. To increase robustness, a level controller found to be applicable. Finally, experimental proof-of-principle is given for fully coupled operation for the production of pure enantiomers. |
