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Dissertação de Mestrado em Biologia Humana e Ambiente apresentada à Faculdade de Ciências da Universidade de Lisboa, 2012. Dissertação defendida e aprovada em 21 de Novembro de 2012. Trabalho de investigação realizado no Departamento de Promoção da Saúde e Prevenção de Doenças não Transmissíveis, do Instituto Nacional de Saúde Doutor Ricardo Jorge, IP, Grupo de Investigação Cardiovascular (Setembro 2011 – Setembro 2012). Mafalda Bourbon: Departamento de Promoção da Saúde e Prevenção de Doenças não Transmissíveis do Instituto Nacional de Saúde Doutor Ricardo Jorge. A hipercolesterolemia familiar (FH) é uma dislipidemia de transmissão autossómica dominante que se caracteriza por níveis elevados de colesterol no plasma e aparecimento prematuro de aterosclerose e de doença cardiovascular. Mutações nos genes LDLR, APOB e PCSK9 são causa de FH. A dislipidemia familiar combinada (FCHL) é uma hiperlipidemia poligénica também relacionada com a ocorrência de DCV prematura. O seu fenótipo tem sido associado a alterações nos genes LPL, APOC2, APOC3, APOA4 e APOA5. O objectivo deste trabalho consistiu na caracterização clínica e molecular de indivíduos com suspeita clínica de dislipidemia familiar, nomeadamente FH. Foi também objectivo do estudo a avaliação dos critérios clínicos da FH. A amostra de estudo consistiu em 40 casos-índex (crianças e adultos de ambos os sexos) referenciados ao INSA por suspeita clínica de FH. A caracterização bioquímica permitiu avaliar o fenótipo do doente e inferir sobre a aplicação de critérios de diagnóstico clínico de FH. A caracterização molecular incluiu a pesquisa de alterações nos genes LDLR, APOB e PCSK9, recorrendo às metodologias de dHPLC, sequenciação automática e MLPA. Em 5 doentes que apresentavam também TG elevados foi efectuada a pesquisa de alterações nos genes LPL, APOC2, APOC3, APOA4 e APOA5, por sequenciação automática dos mesmos. O estudo molecular dos 40 casos-índex estudados identificou 15 (37,5%) indivíduos com FH. Em 31-39% dos 609 casos-índex portugueses já estudados no EPGH, o diagnóstico clínico resultante da aplicação dos 2 critérios clínicos de FH aplicados não coincide com os resultados do estudo molecular. Relativamente à FCHL, o estudo molecular somente identificou alterações que estão descritas como polimorfismos. A identificação precoce de casos-índex com dislipidemia familiar e dos seus familiares em risco pode aumentar a qualidade e a esperança de vida destes indivíduos, por aplicação de uma orientação terapêutica adequada, que possa possibilitar a redução da incidência de doenças cardiovasculares prematuras. [eng]Familial hypercholesterolaemia (FH) is an autosomal dominant disorder that is characterized by increased levels of cholesterol and premature arteriosclerosis and cardiovascular disease. Mutations in LDLR, APOB and PCSK9 genes are responsible for FH. Familial combined hyperlipidaemia (FCHL) is a polygenic disorder also related with the presence of premature cardiovascular disease. The phenotype of FCHL has been associated with defects in the LPL, APOC2, APOC3, APOA4 and APOA5 genes. The aim of this work was the clinical and molecular characterization of patients with a clinical diagnosis of familial dyslipidaemia, particularly FH. Another purpose of this study was the evaluation of the clinical criteria for FH. The sample was composed of 40 index patients (adults and children of both sexes), referred to INSA with clinical diagnosis of FH. The biochemical characterization allowed the evaluation of the phenotype of the patient and made possible the inference of the application of clinical diagnostic criteria of FH. The molecular characterization included the search for defects in LDLR, APOB and PCSK9 genes, using the techniques of dHPLC, automated sequencing and MLPA. In 5 of these patients that also presented high levels of TG, the search for defects in LPL, APOC2, APOC3 APOA4 and APOA5 genes was done by automated sequencing. The molecular study of the 40 índex patients had identified 15 (37,5%) patients with an alteration in one of the three genes associated with FH. In 31-39% of the total 609 Portuguese índex patients that had already been studied by PFHS, the clinical diagnosis obtained from the application of the clinical criteria didn´t match with the results from the molecular study. The molecular study of genes associated with FCHL had just identified genetic defects that are referred as polymorphisms. An early identification of index patients with familial dyslipidaemia and of relatives at risk can increase the quality of life and the life expectancy, by the application of an adequate therapy that can help to reduce the incidence of premature cardiovascular diseases. |
