| Přispěvatelé: |
University of Helsinki, Faculty of Medicine, Haartman Institute, Patologian osasto, kliininen laitos, Plastiikkakirugian klinikka, Helsingin yliopisto, lääketieteellinen tiedekunta, kliinisteoreettinen laitos, Helsingfors universitet, medicinska fakulteten, Haartman institutet, Leivo, Ilmo, Koljonen, Virve, Böhling, Tom |
| Popis: |
Background and purpose: Merkel cell carcinoma (MCC) is a rare and aggressive skin cancer, with a high tendency to both relapse and metastasize. 70-80% of MCCs carry the recently detected Merkel cell polyomavirus (MCV). MCV integrates clonally into the tumour genome and harbors specific mutations, which suggest a causal role in the tumorigenesis. Predispositional factors for MCC include advanced age, Caucasian race and immunocompromising states. The purpose of this study was to examine the etiological factors of MCC, particularly in the subgroups of immunodeficient and unusually young MCC patients. We also aimed to elucidate the biology and molecular mechanisms underlying the pathogenesis of the subgroup of tumours that do not present with MCV. Methods: In the clinicopathological studies (I, IV and V), we combined clinical data derived from the Finnish Cancer Registry and patient records with biological features of MCC. All MCC diagnoses were confirmed histologically from the primary tumour paraffin blocks used as samples in the molecular analyses. MCV was analysed by quantitative PCR of the tumour samples. Expression of bcl-2 and RB proteins were examined by immunohistochemistry of tissue array blocks constructed from the primary tumour samples. Chromosomal aberrations were determined with array genomic hybridization, and the methylation of the RB1 promoter with methylation-specific multiplex ligation-dependent probe amplification technique. Standard statistical methods were employed to compare the findings between MCV-negative and positive tumour subgroups, and between patients younger and older than 50 years of age. In the epidemiological studies (II and III) we utilized record linkage of the Finnish Cancer Registry and the National Prescription Register of the Social Security Institution. A case-control study with all MCC patients diagnosed in Finland was conducted to determine the role of autoimmune diseases as predictors of MCC. The effects of statin use on the incidence of MCC were studied in a cohort consisting of all statin users in Finland. Results: The young MCC patients were frequently immunocompromised and MCV-positive. Bcl-2 expression did not vary according to MCV status and was associated with good survival in both groups. MCV-negative tumours were found to be chromosomally more unstable than MCV-positive tumours, and to harbor more frequent deletions of the chromosome 11p and the RB1 locus (7.7% vs 38 %). The RB1 promoter was methylated in a distinctive pattern in MCC tumours, but did not vary according to MCV status. Autoimmune diseases in general (OR 1.63, 95%CI 1.19-2.22), and specifically rheumatoid and diabetic conditions, led to a predisposition for MCC. The incidence of MCC was significantly increased among young Finnish statin users (SIR 1.94, 95%CI 1.23-2.90). Paradoxically, the risk decreased significantly moving towards older age-groups of statin users. Conclusions: Based on our results, autoimmune diseases and statin use play a part in the pathogenesis of MCC. The unusually young patients included in our material were also often immunocompromised. MCC should be kept in mind when dealing with skin manifestations of these subgroups. RB1 deletions and chromosomal instability are of importance in the pathogenesis the MCV-negative MCC tumours, whereas no differences were observed in bcl-2 expression between the subgroups. These findings provide further evidence that MCV infection defines subgroups of MCC. Merkelin solu-syöpä (MSS) on harvinainen mutta erittäin aggressiivinen ihosyöpä. Vuonna 2008 syöpäkasvaimista eristettiin polyomavirus, jonka on sittemmin havaittu aiheuttavan yli 80% MSS tapauksista. Merkelin solu polyomavirus integroituu kohdesolun perimäainekseen, ja sen syy-yhteys MSS:n on tunnustettu maailmanlaajuisesti. MSS ilmaantuu useimmiten ikäihmisille ihoalueilla, jotka ovat alttiita auringolle. Sekä UV-säteily että korkea ikä heikentävät ihmisen immuunipuolustusta. Suurella osalla potilaista on taustalla myös jokin muu immuunipuolustusta alentava tekijä. Tutkimuksen tarkoituksena oli etsiä lisätietoa MSS:ä aiheuttavista tekijöistä. Keskityimme poikkeuksellisen nuoriin potilaisiin, sekä immuunipuutosta heikentäviin tiloihin. Tavoitteena oli myös tunnistaa mekanismeja, jotka johtavat Merkelin solu syöpään silloin, kun virusainesta ei havaita kasvaimissa. Tutkimme syövän taustatekijoita epidemiologisin menetelmin yhteistyössä Suomen syöpärekisterin kanssa. Etsimme potilastietojen perusteella kaikki alle 50-vuotiaat MSS-potilaat, ja huomasimme heillä olevan tavallista usemammin sekä immuniteettia alentavia tiloja että virusainesta kasvaimissaan. Kaikkien Suomen statiini-lääkkeitä käyttävien potilaiden syöpädiagnoosit haettiin Syöpärekisteristä. Immuniteettia muokkaavien statiinien on spekuloitu lisäävän tiettyjen syöpien riskiä, mutta alentavan toisten syöpien riskiä. Havitsimme, että MSS:n riski on tavallista suurempi nuorilla statiinin käyttäjillä, mutta iän myötä riski tasoittuu. Tutkimme myös autoimmuunitautipotilaiden MSS-riskiä. Etsimme Kelan lääkerekisteristä näihin tiloihin lääkekorvauksia saavat potilaat. Heille haettiin terveitä verrokkeja väestörekisteristä, ja MSS:n esiintyvyyttä ryhmien välillä verrattiin. Tuloksena oli, että autoimmuunitaudit altistavat MSS:lle. Erityisesti reumataudit ja diabeettiset tilat lisäävät MSS:n riskiä. Syövän syntyyn johtavia tekijöitä tutkimme proteiinivärjäyksin, perimäainestutkmuksilla ja virusmäärityksillä. Havitsimme, että virusnegatiivisissa kasvaimissa esiintyy positiivisia enemmän perimäaineksen puutosta. Myös retinoblastooma-geenin puutoksia havaittiin tavallista useammin. Tämä on mielenkiintoista, sillä polyomavirus hyökkää juuri retinoblastooma proteiinia vastaan. Solukuolemaa säätelevää proteiinia bcl-2 tuotettiin virus negatiivisiisa ja positiivisissa kasvaimissa yhtä usein. Bcl-2:n tuotto johti potilaan keskimääräistä parempaan ennusteeseen. Loppupäätelmänä on, että statiini-lääkkeiden käyttö ja autoimmuunisairaudet lisäävät Merkelin solu syövän riskiä. Näiden potilaiden ihomuutokset tulisi tutkia huolellisesti. Nuoret Merkelin solu syöpä potilaat ovat usein immuunipuolustukseltaan heikentyneiä. Toteamme myös, että virusnegatiivisten syöpäsolujen biologia eroaa monin tavoin viruspositiivisista. Tämä löydös tukee käsitystä, jonka mukaan virus todella aiheuttaa vain osan kasvaimista. Retinoblastooma-proteiinilla vaikuttaisi olevan molemmissa tapauksissa tärkeä rooli, ja sen säätelyä tulisi jatkossa selvitellä tarkemmin mahdollisten hoitovaihotehtojen toivossa. |
