| Přispěvatelé: |
University of Helsinki, Faculty of Medicine, Institute of Clinical Medicine, Helsingin yliopisto, lääketieteellinen tiedekunta, kliininen laitos, Helsingfors universitet, medicinska fakulteten, institutionen för klinisk medicin, Schmiegelow, Kjeld, Kivivuori, Sanna-Maria |
| Popis: |
Although most children with cancer can be cured, every fifth patient still succumb from their disease. The need for new treatments and more refined diagnostic methods are thus understandable. Angiogenesis, the formation of new blood vessels, is an essential phenomenon in many malignancies. The first study in this thesis evaluated the role of two regulators of angiogenesis, vascular endothelial growth factor (VEGF) and angiopoietin-2 (Ang-2), during allogenic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) in 67 children. High levels of VEGF and Ang-2 in plasma samples collected after allogenic HSCT correlated with severe acute graft-versus-host disease (GVHD). High Ang-2 post-HSCT was associated with increased non-relapse mortality and, together with concomitantly high VEGF, correlated with inferior event-free survival. However, methodological challenges should prompt cautious interpretation of these results. The second study summarized results of the anti-angiogenic Angiocomb protocol in the treatment of pediatric diffuse intrinsic pontine gliomas (DIPGs). The survival of study patients (N = 41) did not differ from that of controls (N = 8), but the ability to attend school or daycare and walk was maintained for a longer time after the diagnosis in the study cohort. The Angiocomb protocol was generally well tolerated, with the most frequent adverse event being neutropenia. The third study explored the effect of the Extended Angiocomb protocol in a cohort of 17 heavily pre-treated children with high-risk or end-stage malignancies. Although a significant increase in Karnofsky-Lansky performance scores occurred in patients during therapy, the protocol was more toxic than anticipated. This underlines the importance of careful patient selection and close monitoring during metronomic therapy in heavily pre-treated patients. The fourth study analyzed genetic alterations by next-generation sequencing and protein expression and microvessel density (MVD) by immunohistochemistry in 26 DIPG tumor samples. 87% of the patients had mutations in H3-K27M, excluding two rarely encountered long-term survivors. One of the long-term survivors had an IDH1 mutation, an alteration formerly considered to be absent in DIPGs. Angiogenesis-related genes were altered in 40% of the patients, whereas MVD showed up to 6-fold variation. The clinical significance of these findings requires further studies in the future. Vaikka valtaosa syöpää sairastavista lapsista paranee pysyvästi, viidesosalla potilaista sairaus johtaa edelleen kuolemaan. Ennusteen parantaminen edellyttää uusien hoitojen ohessa tarkempia tutkimusmenetelmiä ja lisää tietoa syöpien biologisista ominaisuuksista. Angiogeneesi eli verisuonten uudismuodostus on tärkeä ilmiö monessa syövässä. Väitöskirjan ensimmäisessä osatyössä tutkittiin kahden angiogeneesiä säätelevän tekijän, VEGF:n ja Ang-2:n, pitoisuuksia 67:n kantasolusiirron saaneen lapsipotilaan veressä. Korkeat VEGF- ja Ang-2-pitoisuudet liittyivät kantasolusiirron komplikaationa kehittyvän akuutin käänteishyljinnän vaikeusasteeseen sekä siirron jälkeiseen suurempaan kuolleisuuteen. Angiogeneettisten merkkiaineiden määrityksiin liittyvät epävarmuustekijät tulisi kuitenkin huomioida tulosten kliinistä merkitystä arvioitaessa. Väitöskirjan toisessa osatyössä selvitettiin osittain angiogeneesin estoon perustuvan Angiocomb-hoidon tehoa ja turvallisuutta diffuuseja aivorunkoglioomia sairastavilla lapsilla. Nämä aivojen syvissä osissa sijaitsevat kasvaimet johtavat vääjäämättä potilaan kuolemaan. Vaikka 41:n tutkimushoitoa saaneen potilaan mediaanielinaika ei pidentynyt aikaisimpiin tutkimuksiin nähden, he pystyivät käymään koulua tai päiväkotia sekä liikkumaan ilman apuvälineitä kauemmin kuin vertailuryhmä. Hoito oli yleisesti ottaen hyvin siedetty. Kolmannessa osatyössä tutkittiin Extended Angiocomb -nimisen hoidon vaikutuksia parantumatonta tai korkean uusiutumisriskin syöpää sairastavien lasten ryhmässä. Vaikka osa tutkimukseen osallistuneesta 17:sta potilaasta näyttikin hyötyvän tästä niin ikään angiogeneesin estoon perustuvasta hoidosta oireiden väliaikaisen lievittymisen valossa, sivuvaikutuksia oli odotettua enemmän. Tulokset korostavat oikean potilasvalinnan ja tarkan hoidon aikaisen seurannan tärkeyttä. Väitöskirjan neljännessä osatyössä analysoitiin diffuusien aivorunkoglioomien geeni- ja proteiinitason poikkeavuuksia sekä kasvainten verisuonitiheyttä. 87 %:lla tutkimukseen osallistuneesta 23:sta potilaasta todettiin huonoon ennusteeseen liittyvä H3K27M-mutaatio tätä osatyötä varten kehitetyn geenipaneelin avulla. Kahdella harvinaisella pitkäaikaisselviytyjällä kyseistä muutosta ei löytynyt. 40 %:lla potilaista oli poikkeavuuksia angiogeneesiin liittyvissä geeneissä ja kasvainten verisuonitiheydessä todettiin huomattavaa vaihtelua, mutta näiden ilmiöiden kliinisen merkityksen arviointi vaatii kuitenkin lisää tutkimusta tulevaisuudessa. |
