| Autor: |
Mönkäre, Saana |
| Přispěvatelé: |
University of Helsinki, Faculty of Medicine, Doctoral Programme in Biomedicine, Helsingin yliopisto, lääketieteellinen tiedekunta, Biolääketieteellinen tohtoriohjelma, Helsingfors universitet, medicinska fakulteten, Doktorandprogrammet i biomedicin, Johansson-Soller, Maria, Myllykangas, Liisa, Pöyhönen, Minna, Schleutker, Johanna |
| Jazyk: |
angličtina |
| Rok vydání: |
2022 |
| Předmět: |
|
| Popis: |
Dementia disorders are a major health challenge as the life expectancy of the population increases. Vascular cognitive impairment (VCI) is the second most common cause of dementia after Alzheimer's disease, based on clinical studies. Several different vascular changes can cause VCI, and genetic factors underlying the pathogenesis of VCI are largely unknown. The aim of this study was to examine the genetic background of VCI in Finnish patients and to investigate the genetic and clinical spectrum of cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CADASIL) in Finland. The study subjects of the first and second studies included a total of 80 patients with VCI. Whole-exome sequencing (WES) was performed in both studies, and copy-number variant (CNV) analysis using SNP-array was performed on all samples in the second study. The studies revealed that in addition to NOTCH3 variants, variants in COL4A1, COL4A2, HTRA1 and TREX1 are also found in Finnish patients with VCI. Interestingly, the studies also identified several variants in genes linked to neurodegenerative disorders indicating that cerebrovascular pathology may be associated with neurodegeneration in the pathogenesis of VCI. The study showed WES to be useful in diagnosing patients with suspected inherited VCI. The third study showed a duplication in chromosome 13 including COL4A1 and COL4A2 genes in a Finnish family with an autosomal dominantly inherited small vessel disease. The study described the clinical features of the disease, and droplet digital PCR (ddPCR) showed that the duplication caused an upregulation of COL4A1 and COL4A2. The fourth study retrospectively examined the spectrum of NOTCH3 variants and clinical features in Finnish CADASIL patients (n=294). The study showed that in addition to the most common NOTCH3 variants (p.Arg133Cys and p.Tyr1069Cys) several other less common NOTCH3 variants were detected in Finnish CADASIL patients and were often associated with severe clinical features. In conclusion, this is the first study revealing the genetic and clinical spectrum of VCI and CADASIL in the Finnish population. In addition, this study revealed novel insights into the molecular basis of VCI. This thesis highlights the power of advanced sequencing technologies in identifying causal genetic variants, and provides tools for diagnostics and genetic counseling of patients with VCI. Muistisairautta aiheuttavat aivosairaudet ovat suuri terveydenhuollon haaste väestön elinajanodotteen noustessa. Kliinisisten tutkimusten perusteella vaskulaarinen kognitiivinen heikentymä eli verenkiertoperäinen muistisairaus on toiseksi yleisin dementian syy Alzheimerin taudin jälkeen. Verenkiertoperäinen muistisairaus voi aiheutua useista erilaisista aivoverenkiertohäiriöiden aiheuttamista aivomuutoksista, ja sen syntyyn vaikuttavat geneettiset tekijät ovat vielä suurelta osin epäselviä. Tämän tutkimuksen tavoitteena oli selvittää verenkiertoperäisten muistisairauksien geneettistä taustaa suomalaisilla potilailla sekä tutkia CADASIL-taudin (cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy) geneettistä ja kliinistä kirjoa Suomessa. Ensimmäisen ja toisen osatyön aineistot koostuivat yhteensä 80 verenkiertoperäistä muistisairautta sairastavasta potilaasta. Molemmissa osatöissä tehtiin eksomin sekvensointi ja toisessa osatyössä kaikista näytteistä tehtiin kopiolukumuutosanalyysi SNP-sirulla. Tutkimuksissa todettiin suomalaisilla verenkiertoperäistä muistisairautta sairastavilla potilailla COL4A1-, COL4A2-, HTRA1- ja TREX1-geenien muutoksia, NOTCH3-geenin geenivirheiden lisäksi. Tutkimuksissa myös tunnistettiin useita neurodegeneratiivisiin tauteihin liitettyjen geenien muutoksia viitaten siihen, että aivoverisuonimuutokset saattavat olla yhteydessä neurodegeneraatioon verenkiertoperäisen muistisairauden patogeneesissa. Tutkimus osoitti eksomin sekvensoinnin olevan hyödyllinen diagnostinen menetelmä epäiltäessä perinnöllistä verenkiertoperäistä muistisairautta. Kolmannessa osatyössä osoitettiin kromosomiin 13 paikantuvan COL4A1- ja COL4A2-geenit sisältävän duplikaation segregoivan suomalaisessa perheessä vallitsevasti periytyvän pienten suonten taudin kanssa. Lisäksi osatyössä kuvattiin tautiin liittyvä taudinkuva sekä osoitettiin droplet digital PCR –menetelmällä (ddPCR) duplikaation aiheuttavan COL4A1-ja COL4A2-geenien yliekspression. Neljännessä osatyössä tutkittiin retrospektiivisesti suomalaisten CADASIL-potilaiden (n=294) NOTCH3-geenivirheiden kirjoa ja taudinkuvaa. Tutkimus osoitti, että yleisimpien NOTCH3-varianttien (p.Arg133Cys and p.Tyr1069Cys) lisäksi suomalaisilla CADASIL-potilailla on todettu useita muita harvinaisempia NOTCH3-geenin variantteja, jotka liittyivät usein vakaviin kliinisiin oireisiin. Tämä tutkimus paljasti ensimmäistä kertaa verenkiertoperäisen muistisairauden ja CADASIL-taudin geneettistä ja kliinistä taustaa suomalaisilla potilailla, sekä toi uutta tietoa verenkiertoperäisen muistisairauden molekulaarisesta taustasta. Lisäksi tämä tutkimus korosti uusien sekvensointimenetelmien käytön tärkeyttä tautia aiheuttavien geenimuutosten tunnistamisessa. Tämä väitöskirja tarjoaa työkaluja verenkiertoperäisen muistisairauden diagnostiikkaan ja tautia sairastavien potilaiden perinnöllisyysneuvontaan. |
| Databáze: |
OpenAIRE |
| Externí odkaz: |
|
