| Přispěvatelé: |
University of Helsinki, Faculty of Biosciences, Department of Biological and Environmental Sciences, University of Helsinki, Neuroscience Center, University of Helsinki, Institute of Biotechnology, Helsingin yliopisto, biotieteellinen tiedekunta, bio- ja ympäristötieteiden laitos, Helsingfors universitet, biovetenskapliga fakulteten, institutionen för bio- och miljövetenskaper, Muramatsu, Takashi, Rauvala, Heikki |
| Popis: |
The juvenile sea squirt wanders through the sea searching for a suitable rock or hunk of coral to cling to and make its home for life. For this task it has a rudimentary nervous system. When it finds its spot and takes root, it doesn't need its brain any more so it eats it. It's rather like getting tenure. Daniel C. Dennett (from Consciousness Explained, 1991) The little sea squirt needs its brain for a task that is very simple and short. When the task is completed, the sea squirt starts a new life in a vegetative state, after having a nourishing meal. The little brain is more tightly structured than our massive primate brains. The number of neurons is exact, no leeway in neural proliferation is tolerated. Each neuroblast migrates exactly to the correct position, and only a certain number of connections with the right companions is allowed. In comparison, growth of a mammalian brain is a merry mess. The reason is obvious: Squirt brain needs to perform only a few, predictable functions, before becoming waste. The more mobile and complex mammals engage their brains in tasks requiring quick adaptation and plasticity in a constantly changing environment. Although the regulation of nervous system development varies between species, many regulatory elements remain the same. For example, all multicellular animals possess a collection of proteoglycans (PG); proteins with attached, complex sugar chains called glycosaminoglycans (GAG). In development, PGs participate in the organization of the animal body, like in the construction of parts of the nervous system. The PGs capture water with their GAG chains, forming a biochemically active gel at the surface of the cell, and in the extracellular matrix (ECM). In the nervous system, this gel traps inside it different molecules: growth factors and ECM-associated proteins. They regulate the proliferation of neural stem cells (NSC), guide the migration of neurons, and coordinate the formation of neuronal connections. In this work I have followed the role of two molecules contributing to the complexity of mammalian brain development. N-syndecan is a transmembrane heparan sulfate proteoglycan (HSPG) with cell signaling functions. Heparin-binding growth-associated molecule (HB-GAM) is an ECM-associated protein with high expression in the perinatal nervous system, and high affinity to HS and heparin. N-syndecan is a receptor for several growth factors and for HB-GAM. HB-GAM induces specific signaling via N-syndecan, activating c-Src, calcium/calmodulin-dependent serine protein kinase (CASK) and cortactin. By studying the gene knockouts of HB-GAM and N-syndecan in mice, I have found that HB-GAM and N-syndecan are involved as a receptor-ligand-pair in neural migration and differentiation. HB-GAM competes with the growth factors fibriblast growth factor (FGF)-2 and heparin-binding epidermal growth factor (HB-EGF) in HS-binding, causing NSCs to stop proliferation and to differentiate, and affects HB-EGF-induced EGF receptor (EGFR) signaling in neural cells during migration. N-syndecan signaling affects the motility of young neurons, by boosting EGFR-mediated cell migration. In addition, these two receptors form a complex at the surface of the neurons, probably creating a motility-regulating structure. Merituppi aloittaa elämänsä muistuttaen sammakon nuijapäätä, ja sen hermosto ohjaa eläimen liikkumista sen etsiessä kiinnittymispaikkaa. Kun paikka on löytynyt, merituppi kiinnittyy merenpohjaan ja luopuu aivoistaan käyttämällä ne ravinnokseen. Alkeellisten eläinten keskushermosto on yksinkertainen ja suorittaa vain muutamia, yksinkertaisia tehtäviä. Sen kehitys on tiukasti säädeltyä, eikä joustavuutta juuri ole solujen lukumäärän, erilaistumisen ja hermoston kytköksien suhteen. Nisäkkäiden aivojen kehitys on varsin sotkuista merituppeen verrattuna. Aktiivisesti liikkuvien ja toimivien eläinten keskushermoston on oltava sekä kehityksessään, kypsymisessään, että toiminnassaan joustava. Nisäkkäiden aivojen on mukauduttava jatkuvasti muuttuviin olosuhteisiin verraten nopeasti. Toimintavaatimuksista huolimatta kehittyneempien nisäkäsaivojen ja alkeellisten eläinten aivojen kehityksessä on samankaltaisuuksia. Osa aivojen kehitystä säätelevistä mekanismeista on hyvin konservoitunutta. Kaikilla monisoluisilla eläimillä on mm. proteoglykaaneja, proteiineja, joihin on kiinnittynyt sokeriosia. Proteoglykaanit osallistuvat eläinten kehitykseen monella tasolla. Proteoglykaanit vangitsevat vettä sokeriosiensa avulla ja samalla kaappaavat vesiliukoisia proteiineja, kuten kasvutekijöitä ja muita säätelyproteiineja. Nämä proteiinit osaltaan toimivat mm. keskushermoston kehityksen ohjaamisessa ja säätelyssä. Tässä työssä olen seurannut erityisesti proteoglykaania nimeltä N-syndekaani, sekä siihen sitoutuvaa proteiinia, HB-GAM:ia, sekä näiden kahden molekyylin osuutta hiiren keskushermoston kehityksessä. Olen keskittynyt näiden molekyylien toimintaan hermoston solujen jakaantumisessa, erilaistumisessa, sekä migraatiossa. Työkaluina käytössäni on ollut kaksi hiirilinjaa, joista toisesta on poistettu N-syndekaani geeni ja toisesta HB-GAM geeni. Näitä poistogeenisiä hiiriä apuna käyttäen olen voinut todeta, että sekä N-syndekaani, että HB-GAM osallistuvat keskushermoston kehitykseen sekä suoraan, että epäsuorasti. Epäsuora vaikutus esimerkiksi hermosolujen jakaantumiseen välittyy HB-GAM:in estäessä hermosolujen kasvutekijän, FGF-2:n, toiminnan. N-syndekaani lisää suoraan hermosolujen migraatiota, mutta osallistuu myös epäsuorasti solujen liikkuvuuden säätelyyn ja luultavasti kemotaksiaan sitomalla HB-EGF kasvutekijää, sekä tukemalla EGF reseptorin välittämää soluliikkuvuutta. |
