| Přispěvatelé: |
University of Helsinki, Faculty of Medicine, Institute of Clinical Medicine, Helsingin yliopisto, lääketieteellinen tiedekunta, kliininen laitos, Helsingfors universitet, medicinska fakulteten, institutionen för klinisk medicin, Gniadecki, Robert, Ranki, Annamari, Jäntti, Kirsi |
| Popis: |
This thesis concentrates on exploring novel agents in the pathogenesis of cutaneous T cell lymphomas (CTCL) and reveals potential new biomarkers and therapeutic targets to improve diagnostics. CTCLs are also known as a heterogeneous group of non-Hodgkin lymphomas. The clinical behavior of these lymphomas varies from benign forms of lymphoproliferative diseases such as lymphomatoid papulosis (LyP) to non-progressive mycosis fungoides (MF) and further to rapidly-progressing leukaemic Sézary syndrome (SS). The incidence of the disease is growing, particularly in Western countries. The mechanisms underlying the disease are still largely unknown and thus far no curative therapy exists. Regarding pathogenesis, it has been suggested that persistent antigen stimulation leads to continuous stimulation of T cells and chronic inflammation, eventually causing the development of a malignant T cell clone. Another hypothesis suggests that a specific viral agent could serve as a triggering factor. The first part of this thesis explores the activity of human endogenous retroviruses (HERVs) in CTCLs. HERVs are retroviral sequences comprising about 8% of the human genome and are derived from ancient retrovirus infections of germ line cells. HERVs have their own promoter areas and genes, some of which encode functional proteins. HERVs may also affect the function of neighbouring genes and influence chromosomal instability (e.g. due to random positioning in the genome). However, HERVs are usually epigenetically silenced, but are reactivated in situtations such as cancer. Healthy tissues also show HERV activity. Moreover, tissue-specificity is typical feature of HERVs. We show that a skin-specific HERV pattern is actively transcribed in MF. We also found that the HERV-W-derived viral protein Syncytin-1 is expressed in morphologically malignant lymphocytes. The second part of this thesis is a unique molecular study on a rare subtype of CTCL. Known as subcutaneous panniculitis-like T cell lymphoma (SPTL), this subtype primarily affects young individuals. The diagnosis of SPTL is challenging and SPTL is usually confused with other panniculitis-related inflammatory diseases. The most important finding of the gene expression profiling was the high expression of indoleamine-2,3-dioxygenase (IDO-1), which catabolises the essential amino acid tryptophan (Trp) into kynurenine (Kyn) metabolites. The enzymatic activity of IDO-1 results in the depletion of Trp in the local microenvironment. Because T cells are particularly sensitive to low Trp levels, the process ultimately leads to immunosuppression and subsequent inhibition of T cell responses. Our results suggest that autoimmune inflammation is underlying the development the disease with the support of an immunosuppressive microenvironment. The last part of this thesis is focused on further studying IDO-1 expression in other CTCL subtypes and lymphoproliferative diseases and also how the tumor microenvironment could be involved in malignant transformation. In this study, we showed that distinct subpopulations of CTCL can be recognized based on IDO1-expressing cells. Especially interesting was the finding that IDO-1 is more extensively expressed in LyP rather than in MF, bearing in mind that LyP is a benign disease. Analyzing the Kyn/Trp ratio from patient sera also showed significant differences between MF and LyP. The Kyn/Trp ratio may therefore serve as a potential prognostic biomarker for evaluating disease activity. Taken together, this study revealed completely new information on gene and protein expression in CTCL. The results will likely be most useful in improving future diagnostics as well as patient care. The results may also be further applied in finding new therapeutic targets and developing novel therapies. Tämän väitöskirjatutkimuksen tarkoituksena on selventää ihon T-solulymfooman (CTCL) eri alamuotojen syntymekanismeja, etsiä lääkeainekohteita, ja tunnistaa uusia biomarkkereita diagnostiikan helpottamiseksi. Ihon T-solulymfoomat luokitellaan osaksi monikirjoista non-Hodgkin-lymfoomien tautiryhmää. Vuosikymmeniä kestäneestä tutkimuksesta huolimatta tarkkaa syntymekanismia ei ole kyetty selvittämään. Syyksi on kuitenkin ehdotettu niin sanottua pitkäaikaista antigeenistimulaatiota, joka johtaa jatkuvan T-soluaktivaation ja kroonisen tulehduksen kautta malignin T-solukloonin kehittymiseen. Laukaisevaksi tekijäksi on ehdotettu muun muassa virusperäistä antigeeniä. Antigeenillä tarkoitetaan mitä tahansa molekyyliä, joka aiheuttaa elimistössä immuunivasteen. Ensimmäisessä osatyössä tarkastelemme ihmisen endogeenisten retrovirusten (HERV) mahdollista roolia CTCL:n yleisimmän alaryhmän, mycosis fungoideksen (MF) syntymekanismissa. HERV:t ovat toistuvia sekvenssialueita ihmisen genomissa (noin 8%) ja ne ovat peräisin miljoonien vuosien takaisista retrovirusinfektioista. Ne sisältävät omat säätelyalueensa ja voivat vaikuttaa viereisten geenien toimintaan. Lisäksi ne sisältävät omia geenejä ja osa jopa kykenee koodaamaan omia proteiineja. Useimmiten HERVit ovatkin epigeneettisesti hiljennettyjä. Tästä huolimatta, ne voivat aktivoitua uudelleen mm. ympäristön vaikutuksesta. Useissa syövissä niiden on osoitettu ilmentyvän poikkeavasti. Myös normaali, terve kudos voi ilmentää HERV:a ja niille onkin tyypillistä kudosspesifinen ilmentyminen. Koska HERV:t voivat "liikkua" genomissa paikasta toiseen, niillä saattaa olla merkitystä myös kromosomipoikkeamien muodostumisessa. Ensimmäisen osatyön merkittävin löydos oli retroviraalisen Synsytin-1 proteiinin esiintyminen morfologisesti tunnistetuissa syöpäsoluissa. Toisessa osatyössä selvitimme ensimmäistä kertaa geenien ilmentymisprofiilin CTCL:n harvinaisemmalle, ihonalaisen rasvakudoksen T-solulymfoomalle (SPTL). SPTL:n tutkiminen on tärkeää, koska sitä esiintyy erityisesti nuorilla potilailla ja sen diagnosointi on haastavaa. SPTL sekoittuukin usein muihin rasvakudoksen tulehdukselliin sairauksiin (ns. pannikuliitteihin). Havaitsimme erityisesti IDO-1 geenin yli-ilmentymisen. IDO-1 proteiini on entsyymi (indoleamiini-2,3-dioksygenaasi), joka pilkkoo elimistössä tryptofaania (Tryp) kynureniinin (Kyn) aineenvaihduntatuotteiksi. Sitä ilmentävät yleensä dendriittisolut ja magrofagit ja IDO:n yli-ilmentymisen epäillään aiheuttavan solujen mikroympäristössä syöpäsolujen lisääntymistä edesauttavia muutoksia. Tuloksemme osoittivat, että SPTL:n taustalla voi olla autoimmuunityyppinen tulehdus, jonka rinnalla malignit solut kehittyvät immuunivastetta heikentävän mikroympäristön suojissa. Kolmannessa osatyössä tutkimme laajemmin IDO-1 ilmentymistä muissa ihon T-solulymfooman alaryhmissä ja lymfoproliferatiivisissä sairauksissa sekä millä tavoin pahanlaatuista solukkoa ympäröivän kudoksen tuottamat tekijät voivat vaikuttavaa itse lymfooman kasvuun. Havaitsimme IDO-1:n ilmentyminen jakavan lymfomatoidi populosis (LyP) ja MF populaatiot voimakkaasti ja heikosti ilmentäviin alaryhmiin, ja koska LyP ei vielä kliinisesti ole tunnustettu maligniksi taudiksi, pidimme erityisen mielenkiitoisena sitä, että IDO-1 ilmentymä oli yleisesti ottaen voimakkaampaa LyP:ssä kuin MF:ssä. Toisaalta havaitsimme myös tieteellisesti merkitsevän eron kynureniinin ja tryptofaani-aminohapon konsentraatioiden suhdetta kuvaavassa Kyn/Tryp-arvossa, kun niiden konsentraatiot mitattiin MF-potilaiden ja terveiden kontrollien veren seerumista. Tämä väitöskirjatutkimus kokonaisuudessaan tarjoaa täysin uutta tietoa geenien ja proteiinien ilmenemisestä ihon primaareissa T-solulymfoomissa. Tuloksemme auttavat parantamaan tulevaisuuden diagnostiikkaa erityisesti vaikeasti diagnosoitavien, ja harvinaisten sairauksien osalta ja näin myös nopeuttavat oikean hoitomuodon valintaa. Tutkimustuloksemme edistävät uusien hoidollisten kohdemolekyylien löytymistä ja ovat perustana uusien terapiamuotojen kehittämiselle. |
