| Přispěvatelé: |
University of Helsinki, Faculty of Medicine, Institute of Clinical Medicine, Department of Oncology, Helsingin yliopisto, lääketieteellinen tiedekunta, kliininen laitos, Helsingfors universitet, medicinska fakulteten, institutionen för klinisk medicin, Carpén, Olli |
| Popis: |
Tumor is more than a mass of transformed cells. Tumor cells are embedded in the supporting tumor stroma, that is composed of cellular and non-cellular components. The cellular components include vascular cells, bone marrow-derived cells (BMDCs), and fibroblasts. In concert, tumor cells and stromal cells secrete proteases, cytokines, chemokines, and growth factors that modulate the tumor behavior. The mechanisms how stromal cells contribute to the tumor growth and tumor angiogenesis are still incompletely understood. This thesis aimed to study the role of BMDCs in angiogenesis and cancer. First, the role of BMDCs as a source of vascular endothelium was examined. The second study addressed the effects of an EGFR inhibitor, gefitinib, on the vascular cells and BMDCs in an EGFR-deficient B16 mouse melanoma tumor model. In the third study, chemokine-like prokineticins, that may have both angiogenic and immunomodulatory properties, were examined in a virus-associated human skin cancer type, Merkel cell carcinoma (MCC). BMDCs did not incorporate into the vascular endothelium in any of the experimental models, suggesting that the pre-existing vasculature is the main source of endothelium during angiogenesis. The potential of the BMDCs to differentiate into vascular endothelium may require specific molecular microenvironments, which needs further analysis. Treatment of B16 tumors with the EGFR inhibitor gefitinib reduced the pericyte number and coverage in the small CD31+ capillaries and the numbers of perivascular BMDCs suggesting that gefitinib treatment might have vascular and stromal effects in some tumors. The identity of the perivascular BMDCs that responded to treatment is not currently known, but the intimate perivascular location of the affected cells proposes that these cells might contribute to tumor angiogenesis via paracrine mechanisms. In MCC, higher than median tumor prokineticin-2 (PROK2) mRNA content was strongly associated with the presence of Merkel cell polyomavirus (MCPyV) DNA, viral large T antigen expression, higher than median number of tumor infiltrating CD68+ and CD163+ macrophages, and with favorable survival. The presence of prokineticin-1 (PROK1) mRNA in the tumor was associated with absence of MCPyV DNA and tended to be associated with poor survival. Neither PROK1 nor PROK2 mRNA content was associated with the tumor microvascular density. Taken together, these findings support the immunomodulatory role of prokineticins and suggest that prokineticins are involved in mediating the immune response in MCC, but their role in tumor angiogenesis in MCC requires further evaluation. Syöpäkasvaimet koostuvat syöpäsolujen lisäksi vaihtelevasta määrästä erilaisia strooman soluja, joita ovat mm. verisuonien endoteelisolut ja perisyytit, fibroblastit, sekä luuydinperäiset solut. Strooman solut erittävät proteaaseja, kemokiineja, ja kasvutekijöitä muodostaen soluväliaineen kanssa syövän mikroympäristön. Mikroympäristö voi estää tai edesauttaa syöpäkasvaimen kehittymistä. Mikroympäristön tutkiminen voi tuoda uutta tietoa syövän kasvun säätelystä ja voi auttaa syövän kliinisen taudinkulun ja uusiutumisriskin arvioinnissa. Väitöskirjatyön tavoitteena oli tutkia luuydinperäisten solujen merkitystä syövän kasvussa ja verisuonien muodostuksessa. Ensimmäisessä osatyössä selvitimme verisuonien endoteelin alkuperää hiirimallien avulla. On ehdotettu, että osa verisuonien endoteelistä olisi peräisin luuydinperäisistä progenitorisoluista. Tällaisen progenitorisolun olemassaolo mahdollistaisi uuden tavan estää tai lisätä verisuonien kasvua. Tulostemme perusteella luuydin ei näyttäisi olevan merkittävässä määrin verisuonien endoteelin lähde vaan verisuonien endoteelisolut ovat peräisin jo olemassaolevista paikallisista verisuonista. Toisessa osatyössä tutkimme epidermaalisen kasvutekjän reseptorin (EGFR) merkitystä verisuonien kasvun säätelyssä hiiren syöpämallissa, jossa syöpäsolut eivät ilmennä EGFR:ää. Tulostemme perusteella EGFR osallistuu verisuonien kasvun säätelyyn, sillä sen toiminnan estäjä gefitinib vähensi kasvaimen pienien verisuonien perisyyttien määrää sekä lähellä kasvaimen verisuonia sijaitsevien luudinperäisten solujen määrää. Kolmannessa osatyössä tutkimme prokinetisiinejä, kemokiinien kaltaisia peptidejä, ihmisen harvinaisessa ihosyövässä, Merkelin solukarsinoomassa. Tulostemme perusteella prokinetisiini-2:n korkeampi määrä kasvaimessa on yhteydessä kasvaimen Merkelin polyoomaviruspositiivisuuteen (MCPyV), CD68- ja CD163-positiivisten makrofagien suurempaan määrään sekä keskimääräistä parempaan eloonjäämisennusteen. Toisen ligandin, prokinetisiini 1:n, ilmentyminen kasvaimessa on yhteydessä kasvaimen MCPyV-negatiivisuuteen, ja huonompaan eloonjäämisennusteeseen. Kummankaan ligandin määrä kasvaimessa ei korreloinut kasvaimen verisuonien määrän kanssa, joten Merkelin solukarsinoomassa prokinetisiinit näyttäisivät osallistuvan ensisijaisesti kasvaimen immuunivasteen säätelyyn. |
