| Přispěvatelé: |
University of Helsinki, Faculty of Medicine, Institute of Clinical Medicine, Helsingin yliopisto, lääketieteellinen tiedekunta, kliininen laitos, Helsingfors universitet, medicinska fakulteten, institutionen för klinisk medicin, Saarnio, Juha, Seppänen, Hanna, Puolakkainen, Pauli, Mustonen, Harri |
| Popis: |
Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is one of the deadliest forms of cancer. Options for treatment are limited, and the only possibility of cure is radical surgery combined with chemotherapy. Inflammation and tumor stroma are important mediators in PDAC progression. Tumor-associated macrophages (TAMs), among other cells, create an immunosuppressive microenvironment and enhance tumor progression. Because they pivotally participate in tumorigenesis, TAMs are a potential target for therapeutic intervention. The aim of these studies was to explore inflammation and TAMs in PDAC. Three of the studies were conducted in cell cultures, and one was a retrospective clinical study. We polarized macrophages in cell cultures towards inflammatory M1 and anti-inflammatory M2 phenotypes and assessed the changes in the signaling pathways and the effect they had on pancreatic cancer cell migration. We studied the association of preoperative systemic inflammatory response (SIR), based on laboratory data, with the outcome of 265 patients with resectable PDAC. Tumor-associated anti-inflammatory M2 macrophages promoted pancreatic cancer cell migration in co-cultures by activating their MMP9 and ADAM8 expression. Support of the pro-inflammatory M1 phenotype causes these macrophages to inhibit cancer cell migration. Several intracellular STAT pathways and the NFkB pathway were activated by the interactions of cancer cells and macrophages. In preoperative laboratory data, patients elevated C-reactive protein (CRP), an indicator of SIR, predicted worse postoperative survival. Moreover, low levels of albumin, the most abundant protein in human blood circulation, as well as elevated tumor markers CA19-9 and CEA, were associated with worse survival. These studies provide novel insight into the interaction of TAMs and PDAC. The results encourage further research into TAMs and exploration of the possibilities of skewing macrophage polarization toward the inflammatory M1 phenotype. Development of SIR seems detrimental for patients with PDAC and predicts worse outcome. Preoperative CRP, in combination with albumin and tumor markers and clinical data, could prove useful when evaluating patients prognosis. Haimasyövällä on huono alle 8% viiden vuoden kokonaiseloonjäämisennuste ja se onkin Suomessa kolmanneksi yleisin syöpäkuoleman aiheuttaja. Tulehduksen ja siihen liittyvien solujen, kuten makrofagien, on todettu olevan oleellisena tekijänä haimasyövän invaasiossa. Kudoksissa verenkierrosta saapuvat monosyytit erilaistuvat niiden mikroympäristön vaikutuksesta joko inflammatorisiksi M1-tyypin makrofageiksi, jotka aktivoivat tulehdusreittejä ja vastustavat syövän syntymistä ja etenemistä, tai anti-inflammatorisiksi M2 makrofageiksi, jotka puolestaan aktivoivat kudosten korjausmekanismeja ja muun muassa verisuonien muodostusta. Syöpäsolujen läheisyydessä monosyytit erilaistuvat tuumoriassosioiduiksi makrofageiksi, joiden on todettu lisäävän haimasyöpäsolujen invaasiota ja jakautumista, sekä olevan merkki huonosta ennusteesta. Tutkimuksen tarkoituksena oli tarkastella eri tavoin erilaistettujen makrofagien ja haiman duktaalisen adenokarsinooman välisiä vuorovaikutuksia. Lisäksi tutkimme ennen haimasyöpäleikkausta otettujen peruslaboratoriokokeiden, erityisesti tulehdusmerkkiaineiden, ennusteellista merkitystä haiman duktaalisessa adenokarsinoomassa. Tutkimuksestamme saimme uutta tietoa haimasyöpäsolujen ja makrofagien välisestä vuorovaikutuksesta. Havaitsimme, että soluviljelyissä M1-tyyppiset makrofagit, jotka tuottivat tulehduksen välittäjäaineita, hidastivat haimasyöpäsolujen vaeltamista viljelyalustoilla. M2 makrofagit puolestaan lisäsivät syöpäsolujen liikehdintää aktivoimalla syöpäsoluissa matriksia pilkkovien proteiinien kuten MMP9 ja ADAM8 eritystä. Solujen sisällä haimasyöpäsolujen ja makrofagien STAT- ja NFkB-signalointireiteissä tapahtui useita muutoksia solujen ollessa yhdessä viljelymaljoilla. Makrofagit muun muassa lisäsivät huonoon ennusteeseen yhdistetyn STAT3:n aktiivisuutta syöpäsoluissa. Ennen haimasyöpäleikkausta otettuja verinäytteitä analysoimalla kävi ilmi, että haimasyöpäpotilaiden yleistynyt tulehdusreaktio, joka voidaan todeta muun muassa C-reaktiivisen proteiinin (CRP) kohonneena pitoisuutena, ennustaa lyhempää leikkauksen jälkeistä elinaikaa. Lisäksi matala albumiinitaso sekä kohonneet haimasyövän merkkiaineet (CA19-9 ja CEA) olivat yhteydessä huonompaan ennusteeseen. Tulehdus- ja syöpämerkkiaineet saattaisivat siis olla avuksi potilaiden ennusteen arvioinnissa ennen haimasyöpäleikkausta. Tutkimuksemme kannustaa jatkamaan tulehduksen ja haimasyövän välisten yhteyksien selvittämistä ja etsimään makrofagien erilaistumiseen vaikuttamisen kautta mahdollisia kohteita lääkehoidoille. |
