| Přispěvatelé: |
University of Helsinki, Faculty of Medicine, Institute of Clinical Medicine, Children s Hospital, Immune Response Unit, Department of Vaccination and Immune Protection, National Institute for Health and Welfare, Helsinki, Finland, Helsingin yliopisto, lääketieteellinen tiedekunta, kliininen laitos, Helsingfors universitet, medicinska fakulteten, institutionen för klinisk medicin, Mäki, Markku, Vaarala, Outi, Klemetti, Paula |
| Popis: |
T cells are CD4 lymphocytes participating in cell-mediated immunity, and play a critical role in immune-mediated diseases. T cells divide further into subclasses such as Th1, Th2, and Th17 that participate in mucosal immunity responses caused by extracellular pathogens and also play a role in autoimmune diseases. Th17 cells produce cytokines called the interleukin-17 family (IL-17). Regulatory CD4+ T cells marked by CD4, CD25, and forkhead box P3 (FOXP3), contribute to maintaining tolerance and regulating immune responses to antigens. This doctoral thesis studies the role of IL-17 type of immunity in intestinal inflammation in Crohn s disease, ulcerative colitis, celiac disease, and type I diabetes (T1D). In particular, the study explores the balance between effector and regulatory T cells in active and inactive Crohn s disease in adults, as well as in pediatric patients with Crohn s disease and ulcerative colitis. Furthermore, the investigation focuses on the effect of anti-TNF-α treatment on the effector and regulatory T cells in Crohn s disease in adults. Adult patients with Crohn s disease had higher numbers of intestinal IL-17+ and FOXP3+ cells than did control subjects, both before and after the anti-TNF-α treat-ment. Intestinal interferon-γ and IL-17 mRNA expression was higher in Crohn s disease and remained elevated after anti-TNF-α treatment, although the treatment improved intestinal balance between IL-17+ effector and regulatory T cells. In Crohn s disease, mRNA expression of IL-17A, IL-6, and FOXP3 was increased. Fecal IL-17 concentration showed increase in patients with active disease. IL-17 enhanced the IL-8 and TNF-α response of the epithelial cell line to lipopolysaccha-ride in vitro. The findings suggest that activation of the IL-17 axis is fundamentally connected to the etiology of Crohn s disease and may represent the basis for the relapsing nature of the disease. In pediatric patients, IL-17, IL-22, IL-6, and FOXP3+ mRNA up-regulation and increase in the number of IL-17+ and FOXP3+ cells existed in inflammatory bowel disease. Activation of the IL-17/IL-22 axis and up-regulation of FOXP3 occurred both in pediatric Crohn s disease and ulcerative colitis, indicating shared immuno-logical aberrancy. In pediatric patients with untreated celiac disease, the mucosal expression of IL-17 and FOXP3 transcripts were elevated as compared with TGA-negative reference children, children with potential celiac disease, gluten-free diet-treated children with celiac disease, or children with T1D. Enhanced spontaneous secretion of IL-1β, IL-6, and IL-17 occurred in biopsy specimens from patients with untreated celiac disease. Activation of anti-apoptotic bcl-2 in IL-17-treated CaCo-2 epithelial cells suggests that IL-17 might be involved in mucosal protection. Up-regulation of IL-17, howev-er, could serve as a biomarker for the development of villous atrophy and active celiac disease. Valkosoluihin kuuluvat T-solut osallistuvat soluvälitteisen vastustuskyvyn rakentamiseen ja toimintaan. CD4-positiiviset lymfosyytit eli auttaja- T-solut jaetaan edelleen alaluokkiin, kuten Th1, Th2 ja Th17. Nämä tunnistavat elimistöön tulevia taudinaiheuttajia, mutta autoimmuunisairauksissa T-solut voivat kuitenkin vahingoittaa elimistön omia rakenteita. Säätelevät CD4-positiiviset solut osallistuvat sietokyvyn säilyttämiseen ja sääntelevät immuunivasteita. Solutyyppien tuottamia merkkiaineita tutkimalla voidaan selvittää eri sairauksissa tai sairauden eri vaiheissa aktiiviset solut. Esimerkiksi Th17-solut tuottavat valkuaisaineita, kuten interleukiini 17:ää (IL-17). Säätelevien CD-solujen merkkiaineita taas ovat CD4, CD25 ja FOXP3. Tässä väitöskirjatyössä tutkittiin IL-17-immuniteetin ja säätelevien T-solujen merkitystä tulehduksellisissa suolistosairauksissa (Crohnin tauti ja haavainen paksusuolitulehdus) sekä keliakiassa ja tyypin I diabeteksessa (T1D). Lisäksi Crohnin tautia sairastavien aikuisten näytteistä selvitettiin TNF-α-salpaajahoidon vaikutusta. IL-17-immuniteettia ja säätelevien T-solujen merkkiaineita tutkittiin suolen koepaloista immunohistokemiallisin värjäyksin, ja lähetti-RNA:n määriä selvitettiin PCR-tekniikalla. Uloste- ja verinäytteistä tehtiin vastaavia määrityksiä. Crohnin tautia sairastavien aikuisten suolistossa oli verrokkeja enemmän IL-17- ja FOXP3-positiivisia soluja. Aikuisilla IL-17-pitoisuudet olivat kohonneet sekä solu- että lähetti-RNA-tasolla niin taudin aktiivisessa kuin oireettomassakin vaiheessa. Tasot pysyivät kohonneina myös TNF-α-salpaajahoitoa saaneilla potilailla, vaikka tasapaino suoliston Th17-solujen ja säätelevien solujen välillä parani. Tulokset viittaavat siihen, että IL-17-solujen aktivoituminen saattaa liittyä Crohnin taudin syntyyn ja uusiutumiseen. Tulehduksellista suolistosairautta sairastavilla lapsillakin nähtiin kohonneet IL 17- ja FOXP3-tasot. Vaikka Crohnin tautia ja haavaista paksusuolitulehdusta on pidetty eri Th-solulajeihin liittyvinä tauteina, tutkimuksemme perusteella nämä sairaudet jakavat osin saman, IL-17-soluihin liittyvän häiriön immuunijärjestelmässä. Lasten hoitamattomaan keliakiaan liittyi Th17-solujen aktivaatio ja säätelevien T-solujen lisääntyminen. Näin ei ollut potentiaalista keliakiaa, gluteenittomalla dieetillä hoidettua keliakiaa tai tyypin 1 diabetesta sairastavilla lapsilla. |
