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Studies on neural stem cells (NSCs) largely focus on their differentiation into neurons in the adult brain, a process known as adult neurogenesis. However, new evidence suggests NSCs also regulate their surroundings through paracrine signaling. Their location in the brain, close to the vasculature and the cerebrospinal fluid, places them in an ideal position to receive extrinsic cues from the environment and relay them to the members of the neurogenic niches. Here, we aimed to explore how metabolic regula- tors and insults influence the NSC conditioned media (CM) and its effects on three components of the niches: differentiating NSCs, microglia, and endothelial cells. NSCs were pre-conditioned with metabolic regulators—tauroursodeoxycholic acid, propionate, and an exercise-mimicking cocktail of growth factors—and the resulting secretomes (mitCMs) seemed to increase neuronal differentiation. NSCs pre-conditioned with CM from injured cells released a secre- tome (boosted CM) which seemed to promote neuronal differentiation and microglial phagocytosis. Contrastingly, the secretome of NSCs pre-conditioned with serum of depressed mice (uCMS CM) de- creased neuronal differentiation and microglial phagocytosis. No alterations in blood vessel formation by endothelial cells exposed to these CMs were detected. To understand how CMs trigger these changes, we analyzed their composition. MitCMs and boosted CM seemed to be enriched in metabolites involved in neuroprotection and metabolic remodeling, such as lactate and 3-methyl-2-oxovalerate. Boosted CM also appeared to be enriched in miRNAs involved in neurogenesis and microglial modulation, such as miRNA-21, miRNA-125b, and miRNA-424. Summarily, our findings highlight a new role for the paracrine regulation of the neurogenic niche by NSCs. In the context of increased metabolic activity, but also of injury, NSCs appear to release a neuroprotective secretome, modulating differentiating NSCs and microglia towards a neurogenesis-fa- voring phenotype. However, depression-associated factors induce the release of a neurogenesis-sup- pressing secretome, as it appears to decrease neuronal differentiation and microglial phagocytosis. A neurogénese adulta, em que células estaminais neurais (NSCs) se diferenciam em neurónios, é um processo fundamental para o funcionamento adequado do cérebro. Novos estudos sugerem que, para além da sua capacidade de diferenciação neuronal, as NSCs conseguem regular a sua vizinhança através de sinalização parácrina. A sua localização no cérebro, perto da vasculatura e do líquido cefalorraquidi- ano, é ideal para a receção de sinais sistémicos. Neste trabalho, procurámos explorar o impacto de re- guladores metabólicos e insultos no meio condicionado (CM) de NSCs e o seu efeito em três compo- nentes dos nichos neurogénicos: NSCs em diferenciação, microglia, e células endoteliais. As NSCs foram pré-condicionadas com reguladores metabólicos—ácido tauroursodesoxicólico, propionato, e um cocktail de fatores de crescimento elevados durante o exercício—e os resultantes se- cretomas (mitCMs) pareceram aumentar a diferenciação neuronal. NSCs pré-condicionadas com o CM de células danificadas libertaram um secretoma (boosted CM) que aparentou promover diferenciação neuronal e a capacidade fagocítica da microglia, enquanto que o secretoma de NSCs pré-condicionadas com soro de murganhos deprimidos (uCMS CM) teve o efeito oposto. Não foram detetadas alterações na formação de vasos sanguíneos por células endoteliais expostas a estes CMs. Para clarificar potenciais mecanismos de ação, a composição dos CMs foi analisada. Foram detetados níveis aparentemente ele- vados de metabolitos neuroprotetores e envolvidos em remodelação metabólica (lactato e 3-metil-2- oxovalerato) nos mitCMs e boosted CM. Adicionalmente, foram detetados níveis elevados de miRNAs envolvidos na neurogénese e modulação de microglia (miRNA-21, miRNA-125b, miRNA-424) no bo- osted CM. Em resumo, estes resultados realçam um novo papel para as NSCs na regulação parácrina dos nichos neurogénicos. Em situações de maior atividade metabólica, mas também de dano, as NSCs apa- rentam libertar um secretoma neuroregenerativo, promovendo diferenciação neuronal e fagocitose por microglia. Por outro lado, sinais no soro de murganhos deprimidos parecem suprimir as propriedades neuroregenerativas do secretoma. |
