Kinetics constants prediction of protein-ligand complexes

Autor: Ziada, Sonia
Přispěvatelé: Institut de Chimie Organique et Analytique (ICOA), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université d'Orléans (UO)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université d'Orléans, Pascal Bonnet, STAR, ABES
Jazyk: francouzština
Rok vydání: 2019
Předmět:
Zdroj: Chimie organique. Université d'Orléans, 2019. Français. ⟨NNT : 2019ORLE3175⟩
Popis: Over the past decade, there is an increasing interest for pharmaceutical companies in measuring and understanding drugs’ binding kinetics, in order to limit the most possible failure causes. Indeed, numerous studies demonstrate that preclinical evaluation of binding kinetics constants allow a limitation of failure rates in phase II clinical trials. The main objective of this thesis, founded by the Institut de Recherche Servier (IdRS) in Croissy-sur-Seine, is to develop an informatics tool with the aim to predict those kinetics constants at low computational cost, to allow its use in an industrial context. The first part of this work focuses on the study of the dataset used to develop the methodology. This data set is constituted by Cyclin 8 Dependent Kinase (CDK8) inhibitors, a new therapeutic target of protein kinase family, involved in colorectal cancer. The second part of this thesis aims to develop a tool able to classify compounds according to their experimental residence time. This in silico tool has been validated on another private dataset, which belongs to the IdRS. Finally, in a last part, a protocol is currently under development to determine in a quantitative way the kinetics constant. It will also be able to identify the structural insights responsible for the kinetics properties of inhibitors.
Le coût de plus en plus élevé de l’ensemble du processus de recherche préclinique et de développement clinique d’un médicament pousse la communauté scientifique à limiter au maximum les causes d’échecs. De nombreuses études démontrent qu’une évaluation préclinique des constantes cinétiques de liaison permet de limiter les taux d’échec en phase II des essais cliniques. L’objectif de ce projet de thèse, financé par l’Institut de Recherche Servier (IdRS) à Croissy-sur-Seine, est de développer un outil informatique visant à prédire ces constantes cinétiques en un temps de calcul acceptable, afin de permettre son utilisation en routine en phase précoce de sélection et d’optimisation des molécules actives. Une première partie de cette thèse a été dévolue à l’étude du jeu de données utilisé pour réaliser ces développements techniques. Il est constitué d’inhibiteurs de la kinase dépendante de la cycline 8 (CDK8), une cible thérapeutique émergente de la famille des protéines kinases impliquée dans le cancer colorectal. La deuxième partie de ce travail a porté sur le développement d’un outil visant à classer les composés en fonction de leurs temps de résidence. Cet outil a été ensuite validé sur un jeu de données interne de l’IdRS. Enfin, dans une troisième partie, un protocole a été initié pour prédire les constantes cinétiques de manière quantitative et non qualitative et pouvoir également identifier les déterminants structuraux responsables des propriétés cinétiques des composés.
Databáze: OpenAIRE
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