Rôle de l’inactivation du gène Rps6ka3 dans la carcinogenèse hépatique

Autor: Schaeffer, Samantha
Přispěvatelé: École pratique des hautes études (EPHE), Université Paris sciences et lettres (PSL), Intégrité du génome et cancers (IGC), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Université Paris-Saclay-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Centre de Recherche des Cordeliers (CRC (UMR_S_1138 / U1138)), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU)-Université Paris Cité (UPCité), SCHAEFFER, Samantha
Jazyk: francouzština
Rok vydání: 2021
Předmět:
Zdroj: Sciences du Vivant [q-bio]. 2021
Popis: Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est un cancer particulièrement agressif, souvent diagnostiqué fortuitement et de manière tardive, pour lequel les options thérapeutiques à un stade avancé sont très limitées. L’étude génomique des CHC, réalisée depuis plusieurs années dans notre laboratoire, a permis de mettre en évidence une forte hétérogénéité des profils moléculaires tumoraux, permettant la classification des CHC et l’orientation de la prise en charge en fonction des signatures moléculaires. Ce type d’étude permet une meilleure compréhension du paysage génétique du CHC, mais de nombreux mécanismes et acteurs impliqués dans la tumorigénèse restent encore mal connus. C’est le cas du gène Rps6ka3, retrouvé muté dans 6 à 9% des CHC (mutations inactivatrices de la protéine RSK2 pour laquelle code le gène), initialement décrit dans le syndrome neurologique de Coffin-Lowry et qui semble se comporter comme gène suppresseur de tumeur dans le foie. Des mutations conjointes ont également été identifiées. Dans l’étude présentée dans ce rapport, nous avons cherché à mettre en évidence les propriétés de suppresseur de tumeurs de RSK2, et nous avons testé son implication dans la carcinogénèse hépatique, seul mais aussi en coopération avec d’autres évènement oncogéniques ciblés.Nous avons pour cela développé plusieurs modèles murins précliniques, génétiquement modifiés pour nos gènes d’intérêt, et couplés ou non à l’administration de molécules chimiques promouvant la carcinogénèse hépatique. L’utilisation de ce type de modèle est particulièrement utile pour étudier la biologie moléculaire du CHC, et peut également permettre la recherche de nouvelles cibles thérapeutiques ou de biomarqueurs de réponse aux traitements. Dans cette étude, nous nous sommes concentrés sur les conséquences moléculaires de l’inactivation de RSK2, dans le développement du CHC mais aussi de manière fonctionnelle chez des animaux sains. Nous avons pu mettre en évidence une coopération oncogénique entre la perte de RSK2, qui entraine une surexpression de la voie Ras/MAPK, et une dérégulation de la voie Wnt/ß-caténine (modélisée dans notre étude par l’inactivation de l’AXIN1 dans le foie, ou la surexpression de la ß-caténine dans les tumeurs), suggérant une forte implication de ces deux voies de signalisation dans le sous-type de CHC concerné. Des caractéristiques telles que la présence de progéniteurs, de marqueurs de prolifération, et l’hyperphosphorylation de la protéine ERK, ont également été mises en évidence suite à l’inactivation constitutive de RSK2 associée à l’inactivation précoce de l’AXIN1, ce qui est compatible avec certaines caractéristiques moléculaires identifiées dans les tumeurs humaines mutées pour ces deux gènes.
Databáze: OpenAIRE
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