Study of circulating CD4 Th1 response against telomerase in cancer patients : method of analysis and interest for monitoring in immuno-oncology

Autor: Laheurte, Caroline
Přispěvatelé: Interactions hôte-greffon-tumeur, ingénierie cellulaire et génique - UFC (UMR INSERM 1098) (RIGHT), Université de Franche-Comté (UFC), Université Bourgogne Franche-Comté [COMUE] (UBFC)-Université Bourgogne Franche-Comté [COMUE] (UBFC)-Etablissement français du sang [Bourgogne-Franche-Comté] (EFS [Bourgogne-Franche-Comté])-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Université Bourgogne Franche-Comté, Olivier Adotevi, STAR, ABES
Jazyk: francouzština
Rok vydání: 2020
Předmět:
Zdroj: Immunologie. Université Bourgogne Franche-Comté, 2020. Français. ⟨NNT : 2020UBFCE002⟩
Popis: The concept of cancer immunity cycle supports the presence of pre-existing antitumor T cells in cancer patients that are controlled by multiple activation/inhibitory signais. Although many studies have heavily focused on CD8 T cells responses, evidences also support the critical antitumor role of CD4 T cell immunity in the tumor microenvironment. However, the role of systemic tumor-specific CD4 Thl responses has not been widely explored. ln this thesis project, we investigated immunological characteristics and clinical relevance of circulating antitumor CD4 Thl response in a cohort of 170 non-small-cell lung cancer (NSCLC} patients (TeloCapl study). The antitumor CD4 Thl response was assessed by IFN-y ELISPOT assay in blood lymphocytes using a mixture of highly promiscuous HLA class II-restricted epitopes from telomerase (TERT). The presence of anti-TERT Thl response was detected in 59/170 patients (35%). We showed that circulating TERT-specific CD4 T cells detected in NSCLC produce IFN-y, TNF-a, and IL-2, and expressed CXCR3, underlining a Thl polarization. The frequency of anti-TERT Thl response gradually decreased from localized to metastatic NSCLC stage, 55% versus 24% respectively. We found that NSCLC patients who exhibited high rates of anti-TERT Thl cells had better overall survival compared with patients with anti-TERT Thllow in blood (not reached versus 12 months, P = 0.009). Notably, an opposite link was found between anti­TERT Thl and exhausted T cells co-expressing PD-1+ and TIM-3+, so that that the presence of anti-TERT Thl response in patients was associated with lower rates of exhausted PD-1+/TIM-3+ T cells in blood. Based on the levels of anti-TERT Thl and PD-1+/TIM-3+ CD4 T cells in blood, we stratified NSCLC patients into three distinct prognostic groups (best, intermediate and poor). The best group represents patients with anti-TERT Thlhigh/ exhausted CD4Iow supporting a protective antitumor rote of systemic anti-TERT Thl response in NSCLC. By searching factors likely to influence the circulating anti-TERT Thl response, we described an immune regulatory role of the proangiogenic factor as angiopoietin-2 (ANGPT2). We found in this cohort of NSCLC that the presence of an ANGPT2 rich environment was strongly associated with an impairment of pre-existing anti-TERT Thl responses. We demonstrated that TIE2, the receptor for ANGPT2 was overexpressed on subsets of monocytic Myeloid-derived suppressor cells (M­MDSC) and showed a positive correlation between the level of ANGPT2 and circulating rate of TIE2+M-MDSC. The presence of an ANGPT2/ TIE2+ M­MDSC rich signature in blood was associated with an impairment of anti-TERT Thl response. We demonstrated that ANGPT2 sensitizes TIE2+ M-MDSCs cells to suppress antitumor T cells. Consequently, upregulation of the ANGPT2/TIE2+M-MDSC signature in blood was associated with a poor prognosis in NSCLC. Thus, we identify the ANGPT2/TIE2+ M-MDSC axis as a participant in tumor immune evasion. Collectively, our results reported the natural history of the systemic anti-TERT CD4 Thl immunity in NSCLC and showed its opposite role against T cell exhaustion and angiogenesis. These results support the interest ta use the anti-TERT Thl response as a new blood-based tool for patients' stratification and for therapy decision
Résumé : Les immunothérapies ciblant les immune checkpoints ont bouleversé la prise en charge thérapeutique des patients atteints de cancer. Le principe repose sur leur capacité à réactiver les réponses immunitaires anti-tumorales de l'hôte. Ainsi la détection des lymphocytes T dirigés contre des antigènes tumoraux dans le sang périphérique suscite un grand intérêt pour évaluer de manière dynamique l'immunité anti-tumorale chez le patient atteint de cancer. Dans ce projet de thèse, nous avons dans un premier travail, étudié les caractéristiques immunologiques de la réponse CD4 Thl anti­TERT circulante dans le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) et évalué sa relevance clinique. Pour cela, nous avons utilisé des collections de lymphocytes issus de patients atteints de CBNPC (n= 170) inclus dans la cohorte TeloCapl. Les réponses CD4 Thl anti-TERT ont été mesurées par méthode ELISpot IFN-□. Les réponses T CD4 anti-TERT circulantes étaient présentes chez 35% des patients. Les LT CD4 anti-TERT circulants produisaient de l'IFN-0, du TNF-a et de l'IL-2 et exprimaient CXCR3, caractéristiques d'une polarisation Thl. Sur le plan clinique, nous avons noté une corrélation inverse entre le stade du cancer et la prévalence de la réponse anti-TERT Thl. Cette prévalence diminue au fur et à mesure que le stade de la maladie avance, passant de 55% pour les stades localisés à 24% chez les métastatiques. De plus, une forte réponse Thl anti-TERT circulante était associée à une meilleure survie globale chez les patients. En étudiant les facteurs pouvant influencer la réponse Thl anti-TERT périphérique, nous avons mis en évidence une corrélation inverse entre la réponse CD4 Thl anti-TERT, le taux des lymphocytes T circulants coexprimant PD-1 et TIM-3. Ainsi, nous avons montré que la présence d'une forte réponse Thl anti-TERT limite l'effet délétère de l'accumulation des lymphocytes T PD-l+/TIM-3+. Par conséquent en utilisant les taux circulants ces deux paramètres immunologiques, il était possible de stratifier les patients atteints de CBNPC selon différents groupes pronostiques. Dans un second travail qui fait suite au premier, s'intéressant à l'influence de l'angiogenèse sur la réponse T CD4 anti­tumorale systémique, nous avons décrit un rôle suppresseur du facteur pro-angiogénique angiopoiétine-2 (ANGPT2) sur la réponse CD4 Thl anti-TERT. Ainsi un taux sérique élevé d'ANGPT2 était inversement corrélé à la présence de réponses Thl anti-TERT chez les patients atteints de CBNPC. Nous avons montré que le récepteur d'ANGPT2, TIE2 est surexprimé par les MDSC monocytaires (M-MDSC) issus de patients atteints de CBNPC et que le taux d'ANGPT2 était corrélé au pourcentage de MDSC-TIE2+ circulant. Cliniquement, une forte signature ANGPT2/M-MDSC TIE2+ dans le sang était associée à un mauvais pronostic dans le CBNPC. De plus, un environnement ANGPT2/M-MDSC TIE2high favorise l'accumulation de cytokines immunosuppressives telles que le VEGFA, PG2E, et TGF-l?i. Sur un plan mécanistique, nous avons montré que ANGPT2 inhibe la fonction de clones Thl anti-TERT en potentialisant les fonctions suppressives des M-MDSC-TIE2+. En conclusion, ce travail a également permis de décrire l'histoire naturelle de la réponse Thl anti-TERT périphérique dans le cancer bronchique et montré son rôle opposé à des mécanismes d'échappement comme l'épuisement lymphocytaire et l'angiogenèse. Les résultats de ce travail soulignent l'intérêt de l'analyse des réponses Thl anti-TERT dans le sang périphérique chez des patients atteints de cancers et ouvre des perspectives pour son utilisation comme biomarqueur de l'immunité adaptative anti-tumorale chez les patients atteints de cancer et pour évaluer l'efficacité des immunothérapies
Databáze: OpenAIRE
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