Tpl2 inhibitor and GLP-1 receptor agonist : A promising combination therapy to fight type 2 diabetes ?
| Autor: | Delobel, Morgane |
|---|---|
| Přispěvatelé: | Institut de Génomique Fonctionnelle (IGF), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Montpellier (UM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université Montpellier, Stéphane Dalle, Magalie Ravier, STAR, ABES |
| Jazyk: | francouzština |
| Rok vydání: | 2021 |
| Předmět: | |
| Zdroj: | Sciences agricoles. Université Montpellier, 2021. Français. ⟨NNT : 2021MONTT055⟩ |
| Popis: | A small-molecule inhibitor of the MAP3 Kinase TPL2 improves nutrient-induced bêta-cell dysfunction and deathIntroduction : Evidences suggest that nutrient-induced metabolic stresses such as chronic hyperglycemia provide a link between type 2 diabetes and bêta-cell dysfunction and death. If The MAP3 kinase 8, Tumor progression locus 2 (TPL2), plays an important role in bêta-cell death after cytokine exposure, its involvement in bêta-cell dysfunction and death induced by chronic hyperglycemia is unknown.Methods : Insulin secretion is measured by HTRF. Protein expressions (TPL2, cleaved caspase 3 and JNK1 / 2 (death markers), are assessed by Western blotting. Icer mRNA expression is measured by RT-qPCR.Results : We found TPL2 is overexpressed in islets of diabetic GK rats and db/db mice. Chronic hyperglycemia increases TPL2 expression in bêta-cells and human islets. Treatment of db/db mice with a small molecule inhibitor of TPL2 results in a reduction of diabetes progression with decreased fasting hyperglycemia and hyperinsulinemia, improved glucose tolerance, without affecting insulin sensitivity. Inhibition of TPL2 improves the detrimental effects of hyperglycemia on glucose-induced insulin secretion, reduces apoptosis of bêta-cells, and prevents the mRNA upregulation of Icer, a transcriptional repressor of insulin and key exocytotic proteins genes, and c-Jun N-terminal kinases 1/2 (JNK1/2) activation. Combination of a GLP-1 receptor agonist (GLP-1RA, exendin-4) with the TPL2 inhibitor totally prevented the apoptosis of bêta-cells induced by hyperglycemia.Conclusion : Our results identify TPL2 inhibition, alone or in combination with a GLP-1RA, as potential new therapeutic avenues to prevent bêta-cell dysfunction and apoptosis and to slow down T2D development. Une petite molécule inhibitrice de la MAP3 kinase TPL2 améliore la dysfonction et la mort des cellules bêta induite par des nutriments.Introduction : Les preuves suggèrent que les stress métaboliques induits par les nutriments, tel que l'hyperglycémie chronique, établissent un lien entre le diabète de type 2 et le dysfonctionnement et la mort des cellules bêta. Si la MAP3 kinase 8, Tumor progression locus 2 (TPL2), joue un rôle important dans la mort des cellules bêta; après une exposition aux cytokines, son implication dans la dysfonction et la mort induite par hyperglycémie chronique est inconnue.Méthode : La sécrétion d’insuline est mesurée par HTRF. Les expressions protéiques (TPL2, caspase 3 clivée et JNK1/2 (marqueurs de mort), sont évaluées par Western Blotting. L’expression d’ARNm d’Icer, est mesurée par RT-qPCR.Résultats : Nous avons montré que TPL2 est surexprimée dans les îlots de rats GK et de souris db/db. L’hyperglycémie chronique augmente l’expression de TPL2 dans les cellules bêta; et les îlots humains. Le traitement des souris db/db avec une petite molécule inhibitrice de TPL2 entraîne une réduction de la progression du diabète avec une diminution de l'hyperglycémie et de l'hyperinsulinémie à jeun, une meilleure tolérance au glucose, sans affecter la sensibilité à l'insuline. L'inhibition de TPL2 améliore les effets néfastes de l’hyperglycémie sur la sécrétion d’insuline induite par le glucose, réduit l’apoptose des cellules bêta, et empêche la régulation positive de l’ARNm d’Icer, un répresseur transcriptionnel de l'insuline et des gènes clés des protéines d’exocytose, et de l’activation des kinases c-Jun N-terminales 1/2 (JNK1/2). L'association d'un agoniste du récepteur du GLP-1 (GLP-1RA, exendine-4) avec l'inhibiteur de TPL2 a totalement empêché l'apoptose induite par l'hyperglycémie.Conclusion : Nos résultats identifient l’inhibition de TPL2, seule ou en association avec un GLP-1RA, comme une nouvelle stratégie thérapeutique potentielle prometteuse pour prévenir le dysfonctionnement et l’apoptose des cellules bêta et pour ralentir le développement du DT2. |
| Databáze: | OpenAIRE |
| Externí odkaz: |
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