Niemann-Pick disease type C: mutations of NPC1 gene and the course of disease

Autor: Ljerka Cvitanović-Šojat, Maša Malenica, Kukuruzović mONIKA, Tamara Žigman, Kristina Kužnik, Ana Bielen
Jazyk: angličtina
Rok vydání: 2014
Předmět:
Zdroj: Paediatria Croatica
Volume 58
Issue 4
ISSN: 1846-405X
1330-1403
Popis: Niemann-Pick disease type C (NP-C) is a rare autosomal recessive disorder caused by mutations in the NPC1 gene in 95% of cases. Consequently, unesterifi ed cholesterol accumulates in late endosomes/lysosomes causing extremely varied neurovisceral symptoms. For many countries including Croatia, there are no reported NP-C cases to date, mainly because the accurate diagnosis of NP-C requires not easily accessible biochemical and molecular-genetic laboratory tests. Therefore, with the aim to improve clinical practice and understanding of NP-C in the region, we present the fi rst siblings with NP-C recorded in Croatia. The diagnosis was based on histologic, biochemical and genetic tests. Namely, fi lipin staining showed accumulation of unesterifi ed cholesterol and cultured skin fi broblasts were defi cient in esterifi cation of exogenously administered cholesterol. Electron microscopy of skin biopsy revealed the presence of sequestrated lipids in lysosomes. Molecular analyses showed both siblings to be compound heterozygotes for two disease-causing mutations of NPC1 protein, N1156S and Q922X. Based on comparison with previously reported N1156S homozygotes, we propose that Q922X mutation, causing the formation of a truncated NPC1, has a more severe impact on clinical outcome. Further, we observed pronounced diff erences in the disease course in the siblings; i.e. in the boy we observed an earlier onset and a much faster neurologic deterioration (late infantile onset), suggesting other genetic and/or environmental factors infl uencing the course of the disease. In contrast, the girl exhibited juvenile type of NP-C. In conclusion, when progressive neurologic symptoms develop in late childhood and with a previous history of neonatal cholestasis, the classic late infantile or juvenile type of NP-C must be suspected.
Niemann-Pickova bolest tip C rijedak je autosomni recesivni poremećaj, u 95% slučajeva uzrokovan mutacijama gena NPC1. Kao posljedica mutacija dolazi do nakupljanja neesterifi ciranog kolesterola u kasnim endosomima/lizosomima, što uzrokuje vrlo raznolike neurovisceralne simptome. U mnogim zemljama, uključujući Hrvatsku, do danas nema opisanih slučajeva ove bolesti, uglavnom zbog toga što su za postavljanje točne dijagnoze potrebne teško dostupne biokemijske i molekularno-biološke laboratorijske pretrage. Stoga radi poboljšanja kliničke prakse i razumijevanja ove bolesti u regiji, opisujemo prvi slučaj brata i sestre oboljelih od NP-C-a za Hrvatsku. Dijagnoza se temeljila na histološkim, biokemijskim i genetičkim pretragama. Nakupljanje neesterifi ciranog kolesterola dokazano je „Filipin” bojenjem, a nedostatna esterifi kacija izvana unijetog kolesterola dokazana je u kulturi fi broblasta. Elektronskom mikroskopijom biopsije kože dokazane su nakupine lipida u lizosomima. Molekularna analiza je pokazala da su brat i sestra heterozigoti, nositelji dviju mutacija gena NPC1, te je predviđeno da proteini NPC1 nose mutacije N1156S i Q922X. Temeljem usporedbe s podatcima iz literature o N1156S homozigotima, pretpostavljeno je da je mutacija Q922X, koja uzrokuje preuranjeni završetak translacije proteina NPC1, značajnije utječu na kliničku sliku. Uz to su razlike u tijeku bolesti kod dječaka i djevojčice bile vrlo izražene. Kod dječaka su se prvi simptomi pojavili mnogo ranije i došlo je do bržeg neurološkog propadanja (kasni infantilni tip bolesti), vjerojatno zbog utjecaja drugih genetskih i/ili okolišnih čimbenika na tijek bolesti. Nasuprot tome, djevojčica je imala juvenilni tip bolesti. Zaključno, ako se nakon zabilježene neonatalne kolestaze u kasnom djetinjstvu pojave progresivni neurološki simptomi, treba posumnjati na klasični kasni infantilni ili juvenilni tip NP-C-a.
Databáze: OpenAIRE
Externí odkaz: