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Maintaining or increasing skeletal muscle mass is important to prevent age-associated decline in daily functioning. Resistance exercise increases skeletal muscle mass and offers a tool to a prevent muscle loss. Furthermore, resistance exercise increases glucose uptake in skeletal muscle, which is beneficial for glycaemic control. On the other hand, recently it has been proposed that glucose can be used as a building block for anabolic processes, at least in non- muscle cells. We do not know whether glucose metabolism contributes to muscle growth. Therefore, the aim of this thesis is to identify genes and study mechanisms through which skeletal muscle can use glucose for growth processes. In study I, II and III we searched the scientific literature to identify genes whose gain- or loss-of-function increases skeletal muscle mass in mice, or alter skeletal muscle glucose uptake or increases endurance capacity. We found 47 genes that cause muscle hypertrophy after gene manipulation. Several of these genes are connected to signalling pathways that are able to induce hypertrophy, including 1) IGF1-AKT-MTOR pathway, 2) myostatin-Smad signalling, and 3) the angiotensin-bradykinin signalling pathway. Whether these hypertrophy genes also regulate glucose uptake remains to be determined. We found 176 glucose uptake genes that alter glucose uptake in skeletal muscle after gene manipulation. 12 of these genes also control muscle mass. 46 of the glucose uptake genes respond to acute resistance exercise, which warrant further investigation to determine their role in muscle size regulation. In study IV, we investigated the contribution of Warburg effect-associated enzyme PKM2 to muscle growth. Resistance exercise in humans for 6 weeks increases PKM2 abundance which is associated with increased muscle fiber size. In vitro, we determined that PKM2 is essential for IGF1 mediated myotube growth. Whether glucose incorporation in myotube is controlled by PKM2 remains to be determined. Together, the work in this thesis shows that candidates involved in glucose metabolism are important for muscle growth. In addition, we found genes previously unrecognised to play a dual role in both glucose metabolism and muscle hypertrophy. Thus, the studies in this thesis suggest that the interplay between skeletal muscle metabolism and hypertrophy warrant further investigation. Der Erhalt oder die Zunahme der Skelettmuskelmasse ist wichtig, um altersbedingte Beeinträchtigungen der täglichen Funktionen zu verhindern. Krafttraining erhöht die Skelettmuskelmasse und bietet ein Weg um Muskelverlust zu verhindern. Außerdem erhöht Krafttraining die Glukoseaufnahme in der Skelettmuskulatur, was für die Blutzuckerkontrolle von Vorteil ist. Andererseits wurde vorgeschlagen, dass Glukose als Baustein für anabole Prozesse verwendet werden kann, zumindest in Nicht-Muskelzellen. Wir wissen nicht, ob der Glukosestoffwechsel zum Muskelwachstum beiträgt. Daher ist es das Ziel dieser Arbeit, Gene zu identifizieren und Mechanismen zu untersuchen, durch die der Skelettmuskel Glukose für Wachstumsprozesse nutzen kann. In den Studien I, II und III untersuchten wir die wissenschaftliche Literatur, um Gene zu identifizieren, deren gain- oder loss-of-function die Skelettmuskelmasse bei Mäusen erhöht, die Glukoseaufnahme der Skelettmuskulatur verändert oder die Ausdauerleistung erhöht. Wir fanden 47 Gene, die nach Genmanipulation eine Muskelhypertrophie verursachen. Mehrere dieser Gene sind mit Signalwegen verbunden, die in der Lage sind, Hypertrophie zu induzieren, darunter 1) IGF1-AKT-MTOR-Signalweg, 2) Myostatin-Smad- Signalweg und 3) der Angiotensin-Bradykinin-Signalweg. Ob diese Hypertrophie-Gene auch die Glukoseaufnahme regulieren, muss noch untersucht werden. Wir fanden 176 Gene für die Glukoseaufnahme, die die Glukoseaufnahme im Skelettmuskel nach Genmanipulation verändern. 12 dieser Gene steuern auch die Muskelmasse. 46 der Gene für die Glukoseaufnahme reagieren auf akutes Krafttraining, was weitere Untersuchungen rechtfertigt, um ihre Rolle bei der Regulation der Muskelgröße zu bestimmen. In Studie IV untersuchten wir den Beitrag des mit dem Warburg-Effekt assoziierten Enzyms PKM2 zum Muskelwachstum. Krafttraining beim Menschen über 6 Wochen erhöht die PKM2-Häufigkeit, was mit einer erhöhten Muskelfasergröße verbunden ist. In vitro haben wir festgestellt, dass PKM2 essentiell für IGF1-vermitteltes Myotubewachstum ist. Ob der Glukoseeinbau in die Myotube durch PKM2 kontrolliert wird, muss noch untersucht werden. Zusammengenommen zeigt die Arbeit in dieser Dissertation, dass Kandidaten, die am Glukosestoffwechsel beteiligt sind, wichtig für das Muskelwachstum sind. Darüber hinaus fanden wir Gene, von denen bisher nicht bekannt war, dass sie eine Doppelrolle sowohl im Glukosestoffwechsel als auch in der Muskelhypertrophie spielen. Somit legen die Studien in dieser Arbeit nahe, dass das Zusammenspiel von Skelettmuskelstoffwechsel und Hypertrophie weiter untersucht werden sollte. |
