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Bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) gilt ein mutierter Immunglobulingen-Status (IGHV-Status) als prognostisch günstig. Unklar ist, ob den verschiedenen IGHV-Mutations-Subtypen, welche auf molekularer Basis unterschieden werden können, ein prognostischer Einfluss zukommt. Diese Arbeit untersuchte zunächst die Frequenzen verschiedener IGHV-Mutationssubtypen bei 348 CLL-Patienten mit mutiertem IGHV-Status. Darüber hinaus untersuchte sie den prognostischen Einfluss der häufigsten IGHV-Mutations-Subtypen. Ferner wurde der Frage nachgegangen, inwiefern die verschiedenen IGHV-Mutationssubtypen mit den zytogenetischen Veränderungen nach den Ergebnissen der Fluoreszenz in situ Hybridisierung (FISH) korrelieren. Hierbei zeigten sich, wobei in die statistische Auswertung nur IGHV-Subtyp-Gruppen ab einer Größe von mindestens 5 Fällen einbezogen wurden, am häufigsten die folgenden IGHV-Subtypen in unserer Kohorte: VH1-69 (n=42; 9,8%), VH4-34 (n=32; 9,2%), VH3-23 (n=29; 8,7%), VH3-21 (n=24; 7,2%), VH3-7 (n=21; 6,3%), VH3-30 (n=17; 5,1%), VH1-2 (n=14; 3,4%), VH4-39 (n=14; 4,2%), VH3-33 (n=12; 3,6%), VH4-4 (n=11; 3,3%), VH3-74 (n=11; 3,3%), VH3-48 (n=10; 3,0%), VH2-5 (n=8; 2,4%) VH3-11 (n=7, 2,1%), VH1-3 (n=7; 2,1%), VH1-18 (n=7; 2,1%), VH1-46 (n=6; 1,8%), VH4-59 (n=6; 1,8%) sowie VH3-72 (n=5; 1,5%). Bezüglich der zytogenetischen Veränderungen bei Patienten mit mutiertem IGHV-Status ergab sich, dass die solitäre oder kombinierte 13q14 Deletion die häufigste Veränderung war. Des weiteren wurden die häufigsten IGHV-Subtypen mit den zytogenetischen Veränderungen korreliert. Dabei wurden o.g. IGHV-Subtypen, welche bei 5 oder mehr Patienten festgestellt wurden, einbezogen. Eine signifikante Assoziation konnte zwischen VH4-4 und einer 13q-Deletion (P=0,031), VH3-7 und einer Trisomie 12 (P=0,012), VH3-43 und einer 11q-Deletion (P=0,013) in der FISH-Analyse nachgewiesen werden. Des weiteren konnte ein Trend zwischen VH4-39 und einer 13q-Deletetion (P=0,079), VH4-31 und einer Trisomie 12 (P=0,128), VH5-a und einer Trisomie 12 (P=0,072), VH1-46 und einer 11p-Deletion (P=0,142), VH1-18 und einer 17p-Deletion (P=0,066) und VH4-31 und einer 17p-Deletion (P=0,063) aufgezeigt werden. Bezüglich der prognostischen Aussagekraft der verschiedenen IGHV-Subtypen zeigte sich, dass der IGHV-Subtyp VH3-11 mit einer signifikant kürzeren TTT assoziiert (Median 7,8 vs. 70,3 Monate; P=0,011) und somit ungünstig war. Ferner zeigten sich Trends für eine kürzere TTT für die IGHV-Subtypen VH1-46*01 (P=0,152) und VH1-39*01 (P=0,134). Die häufig fehlende Signifikanz ist mit Sicherheit auf die relativ kleine Patientenanzahl im Rahmen dieser Studie zurückzuführen. Im Umkehrschluss bedeutet dies, dass mit einer deutlich größeren Patientengruppe sich die prognostische Signifikanz deutlich verbessern könnte. Diese Promotionsarbeit beinhaltet die Auswertung der klinischen Daten sowie die Durchführung und Interpretation der statistischen Daten anhand der bereits vorliegenden Ergebnisse der genetischen Untersuchungen. In patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL), a mutated immunoglobulin status (IGHV status) is considered to be prognostically favorable. It is unclear whether the different IGHV mutation subtypes, which can be distinguished on a molecular basis, have a prognostic influence. This work initially investigated the frequencies of different IGHV mutation subtypes in 348 CLL patients with mutated IGHV status. In addition, it examined the prognostic influence of the most frequent IGHV mutation subtypes. We also investigated the extent to which the different IGHV mutation subtypes correlate with the cytogenetic changes according to the results of fluorescence in situ hybridization (FISH). In this study, only IGHV subtype groups with a size of at least 5 cases were included in the statistical evaluation, most frequently the following IGHV subtypes in our cohort: VH1-69 (n = 42; 9.8%), VH3-7 (n = 29, 8.7%), VH3-21 (n = 24, 7.2%), VH3-7 (n = 21; 6.3%), VH3-30 (n = 17, 5.1%), VH1-2 (n = 14, 3.4%), VH4-39 33 (n = 12, 3.6%), VH4-4 (n = 11, 3.3%), VH3-74 (n = 11, 3.3%), VH3-48 (n = 10; 0%), VH2-5 (n = 8, 2.4%) VH3-11 (n = 7, 2.1%), VH1-3 (n = 7, 2.1%), VH1-18 (a (N = 6, 1.8%), VH4-59 (n = 6, 1.8%) and VH3-72 (n = 5, 1.5%), . Regarding the cytogenetic changes in patients with mutated IGHV status, it was found that the solitary or combined 13q14 deletion was the most frequent change. Furthermore, the most frequent IGHV subtypes were correlated with cytogenetic changes. Thereby, IGHV subtypes found in 5 or more patients. A significant association was found between VH4-4 and a 13q deletion (P = 0.031), VH3-7 and a trisomy 12 (P = 0.012), VH3-43 and an 11q deletion (P = 0.013) in the FISH analysis be detected. Furthermore, a trend between VH4-39 and a 13q deletetion (P = 0.079), VH4-31 and a trisomy 12 (P = 0.128), VH5-a and a trisomy 12 (P = 0.072), VH1-46 and An 11p deletion (P = 0.142), VH1-18 and a 17p deletion (P = 0.066) and VH4-31 and a 17p deletion (P = 0.063). It was shown that IGHV subtype VH3-11 was associated with a significantly shorter TTT (median 7.8 vs. 70.3 months, P = 0.011) and was therefore unfavorable for the prognostic significance of the different IGHV subtypes. In addition, there were trends for a shorter TTT for the IGHV subtypes VH1-46 * 01 (P = 0.152) and VH1-39 * 01 (P = 0.134). The often lacking significance is certainly due to the relatively small number of patients in this study. Conversely, this means that the prognostic significance could significantly improve with a significantly larger patient group. This doctoral thesis includes the evaluation of the clinical data as well as the implementation and interpretation of the statistical data on the basis of the already available results of the genetic investigations. |
