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Aktivierende Mutationen in der Rezeptortyrosinkinase FLT3 stellen die häufigste genetische Alteration bei der akut myeloischen Leukämie (AML) dar. In dieser Arbeit wurde das onkogene Potential von neu beschriebenen, bislang noch nicht charakterisierten AML-assoziierten FLT3-Mutanten im Zellmodell nachgewiesen. Ferner wurde die Sensitivität verschiedener FLT3-Mutanten gegenüber selektiven FLT3-Tyrosinkinaseinhibitoren untersucht. Die Empfindlichkeit der untersuchten FLT3-Mutanten gegenüber FLT3-Tyrosinkinaseinhibitoren erwies sich als stark abhängig von der Art der Mutation im FLT3-Rezeptor.Die Untersuchung verschiedener FLT3-Mutanten in einem murinen Knochenmarktransplantationsmodell zeigte, dass Längenmutationen innerhalb der juxtamembranären Domäne der FLT3-Rezeptortyrosinkinase (FLT3-ITD) zu einer myeloproliferativen Erkrankung führen, wohingegen aktivierende Mutationen im Bereich der Tyrosinkinasedomäne (TKD) des FLT3-Rezeptors lymphatische Erkrankungen hervorrufen. Activating mutations of the FLT3 receptor tyrosine kinase are the most common genetic alteration in acute myeloid leukemia (AML). Here, the transforming potential of newly described, AML-associated FLT3 receptor mutants was demonstrated. Moreover, the sensitivity of different activating FLT3 receptor mutants towards several FLT3 tyrosine kinase inhibitors was investigated. The results indicate that these inhibitors have distinct activities against different mutants.Furthermore, the role of several FLT3 mutants in vivo was examined using a murine bone marrow transduction/ transplantation model. Mice that received a transplant of FLT3-ITD transduced bone marrow developed a myeloproliferative disease, whereas the tyrosine kinase domain mutants induced a lymphoid disorder in mice. |
