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Trotz verbesserter Möglichkeiten der Diagnose und Therapie stehen Herz-Kreislauferkrankungen an erster Stelle der Todesursachen in den Industrienationen. Die endotheliale Dysfunktion wird durch kardiovaskuläre Risikofaktoren, wie Hypercholesterinämie, Hyper-tension, Adipositas und Rauchen begünstigt und bildet somit die gemeinsame Endstrecke zur Atherosklerose. In dieser Arbeit wurden die pharmakologischen Wirkungen von ACE und ACE-NEP-Inhibitoren auf die endotheliale Dysfunktion am Modell des atherogen gefütterten Kaninchens untersucht. Der Fokus der Arbeit lag in der Beurteilung der Endothelfunktion unter dem Einfluss des ACE-Hemmers Ramipril und des ACE-NEP-Inhibitors AVE 7688. Unterschiedliche Parameter, wie die Endothelfunktion, Blutdruck-änderungen, Plaqueausbreitung, endotheliale Stickstoffmonoxid- und Superoxidfreisetzung sowie Plasmaspiegel verschiedener Blut-parameter, wurden für diese Untersuchungen herangezogen. Als Kontrollgruppen dienten durchgehend Standard-gefütterte Tiere (Normalfutter), durchgehend atherogen gefütterte Tiere sowie als direkte Kontrolle zu den variiert gefütterten + behandelten Tieren mit Ramipril und AVE 7688 eine variiert gefütterte Gruppe (6 Wochen atherogene Diät, anschließend 12 Wochen Standardfutter). Alle gemessenen Parameter zeigten unter dem Einfluss der beiden Behandlungsansätze einen deutlich positiven Effekt auf die endotheliale Dysfunktion. Die Endothelfunktion im Organbad konnte in der ACE-NEP-Hemmer behandelten Gruppe stärker verbessert werden als in der ACE-Hemmer behandelten Gruppe. Dies bestätigten die Ergebnisse der endothelialen O2¯- Freisetzung. In Bezug auf die NO-Freisetzung und die Ausbreitung der Plaques im Aortenbogen zeigte Ramipril dagegen eine leichte Überlegenheit gegenüber AVE 7688. Hinsichtlich der positiven Beeinflussung von ACE-Inhibitoren auf die endotheliale Dysfunktion bestätigen diese Ergebnisse eine Vielzahl anderer tierexperimenteller und klinischer Studien. In dieser Arbeit konnte zum ersten Mal für ACE-NEP-Hemmung in einem Atherosklerosemodell ein protektiver Effekt auf die endotheliale Funktion gezeigt werden. Eine deutliche Überlegenheit von ACE-NEP-Inhibitoren gegenüber ACE-Inhibitoren wie sie in präklinischen und klinischen Studien bezüglich Hypertonie und Herzinsuffizienz gezeigt wurde, konnte in der vorliegenden Arbeit auch in Bezug auf die endotheliale Dysfunktion bestätigt werden. Cardiovascular disease is the major cause of death in western nations, although improved possibilities regarding diagnosis and therapy exist. Endothelial dysfunction is triggered by cardiovascular risk factors such as hypercholesteremia, hypertension, adipositas and smoking contributing by this common endpoint to atherosclerosis. This study examined the pharmacological effects of ACE- and ACE-NEP inhibitors on endothelial dysfunction in the model of atherosclerotic rabbits. The focus of the study was to assess endothelial function after treatment with the ACE inhibitor ramipril and the ACE-NEP inhibitor AVE 7688. Different parameters such as endothelial function, blood pressure, expansion of plaques, endothelial nitric oxide and superoxide release and plasma levels of various parameters were analyzed. Control groups consisted of one group fed only control food (normal diet), one group fed only atherogenic diet and the direct control group fed varied diets (6 weeks atherogenic diet followed by 12 weeks control food) like the animals treated with ramipril and AVE 7688. All measured parameters indicate a significant favorable effect on endothelial dysfunction as a result of the influence of the two treatment regimens. Endothelial function measured in the organ chamber showed greater improvement in the ACE-NEP treated group than in the ACE treated group. This was correlated to the endothelial superoxide release. Regarding the nitric oxide release and the expansion of plaques in the aortic arch ramipril showed a slight superiority compared to AVE 7688. The positive influence of ACE inhibitors on endothelial dysfunction could be confirmed in a large number of other experimental and clinical studies. In this study for the first time a protective effect on endothelial function by ACE-NEP inhibition was shown in an animal model for atherosclerosis. The superior efficacy of ACE-NEP inhibitors versus ACE inhibitors which has been demonstrated in several preclinical and clinical studies examining hypertension and heart failure could also be verified in this study for endothelial dysfunction. |
