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Rezeptor-interagierendes Protein Kinase 1 (RIPK1) ist involviert in Signalkaskaden die Zelltod und Entzündungen regulieren. RIPK1 reguliert NF-κB Aktivierung, interagiert mit RIPK3 um Nekroptose zu steuern und vermittelt Apoptose in einer RIP1 Kinase Aktivität abhängigen Art und Weise. Das intestinale Epithel ist eine einzellige Schicht, die den luminalen Inhalt von sub-epithelien Immunzellen separiert. Um Gewebehomöostase und die intestinale Barriereintegrität zu gewährleisten, muss der Zelltod von intestinalen Epithelzellen streng reguliert sein. Die in vivo Funktion von RIPK1 für die Regulierung von Zelltod und Homöostase in Epithelgewebe ist weitgehend unbekannt. Um die Funktion von RIPK1 im intestinalen Epithel zu studieren wurde das Cre-loxP System benutzt um Mäuse zu generieren, die defizitär für RIPK1 spezifisch in intestinalen Epithelzellen sind. Mäuse mit einer IEZ-spezifischen RIPK1 Deletion (RIPK1IEZ-KO) zeigten erhöhte IEZ Apoptose begleitet von Villus Atrophie, Krypt Hyperproliferation und eine milde Entzündung im Kolon und Ileum, was zu einem frühzeitigem Tod innerhalb des ersten Lebensmonat führte. Die intestinal Pathologie war teilweise abhängig von TNFR1-vermittelter Signalübertragung aber entwickelte sich unabhängig von der Microbiota und der MyD88-abhängigen Signalübertragung. Epithelzellpezifische Deletion von FADD verhinderte IEZ Apoptose, aber RIPK1IEZ-KO/FADDIEZ-KO Doppelknockout Mäuse zeigten IEZ Nekroptose und entwickelten Colitis ulcerosa. Zusätzliche Deletierung von RIPK3 verhinderte intestinale Entzündung und IEZ Nekroptose, was darauf hindeutet, dass IEZs in RIPK1IEZ-KO/FADDIEZ-KO Mäusen durch RIPK1-unabhängige RIPK3-abhängige Nekroptose starben. Daher besitzt RIPK3-vermittelte Nekroptose in IEZs eine höhere Immunogenizität als FADD-vermittelte Apoptose. RIPK1-defizitäre IEZs zeigten den Abbau von den überlebensfördernden Proteinen TRAF2, cIAP1 und cFLIP, was direkt mit dem Tod von IEZs assoziiert sein könnte. Zusammenfassend, die Ergebnisse in dieser Arbeit offenbaren eine neue gerüstartige Funktion von RIPK1 für die Regulation von intestinaler Homöostase durch die Verhinderung von FADD-vermittelter Apoptose. |
